Idhifa
Idhifa（通用名为**恩西地平** / **Enasidenib**，研发代码为**AG-221**）是由**Agios**与**塞尔基因**（现属于**BMS**）联合开发的一种首创、口服、变构型突变型IDH2抑制剂。作为精准血液学领域的里程碑药物，Idhifa通过选择性抑制线粒体中的异柠檬酸脱氢酶2突变蛋白，阻断癌代谢产物2-羟基戊二酸（2-HG）的异常蓄积。该药被批准用于治疗携带 IDH2突变 的复发或难治性 急性髓系白血病（AML），其独特的诱导分化机制避开了传统化疗的骨髓抑制毒性，为老年及难治性白血病患者提供了全新的代谢靶向方案。
分子机制：纠正表观遗传代谢紊乱
Idhifa的作用核心在于阻断由 IDH2基因突变 引发的病理性代谢级联反应，其机理可概括为以下三点：
- 获得性功能的变构抑制： 突变型 IDH2（常见于 R140Q 和 R172K）获得了将 α-酮戊二酸（α-KG）转化为 2-羟基戊二酸（2-HG）的新功能。Idhifa 通过与突变蛋白的二聚体界面结合，将酶锁定在非活性状态，使 2-HG 水平下降 90% 以上。
- 解除 DNA 超甲基化： 高水平的 2-HG 会竞争性抑制 α-KG 依赖的双加氧酶（如 TET2），导致 DNA 启动子区域广泛甲基化。Idhifa 降低 2-HG 后，恢复了 5-mC 向 5-hmC 的转化，重塑了细胞的 表观遗传 景观。
- 分化门控重启： 随着表观遗传紊乱的纠正，被阻滞在原始阶段的白血病细胞得以恢复分化程序，最终发育为具有功能的 成熟中性粒细胞，而非直接导致细胞坏死。
核心临床研究与获益矩阵
| 试验代号 | 适应症/人群 | 关键客观缓解指标 (ORR/CR) |
|---|---|---|
| AG221-C-001 | 复发或难治性 IDH2 突变 AML (n=199)。 | 总缓解率 (ORR) 达 40.3%；完全缓解率 (CR) 为 19.3%。奠定了 FDA 批准基础。 |
| 长期随访分析 | 达到 CR/CRh 的受试者。 | 中位 总生存期 (OS) 延长至 19.7 个月，远超历史化疗对照组。 |
| 安全性特征 | 全队列汇总。 | 主要的级别 3 以上副反应为 分化综合征 及 间接胆红素升高。 |
诊疗策略：分化风险预警与代谢精准管理
Idhifa的临床应用需结合白血病诱导分化治疗的独特毒性谱进行动态管控：
- 分子检测先行： 启动治疗前必须通过 NGS 或实时 PCR 确认携带 IDH2 突变。应关注 R140 突变患者通常比 R172 突变者具有更高的缓解潜力。
- 分化综合征 (DS) 的识别与干预： 常见于给药后的前 30 天。若患者出现不明原因发热、呼吸困难或体重增加，应立即启动 地塞米松 (10mg IV q12h) 治疗，无需等待影像学确认，直至症状缓解。
- 胆红素代谢监测： 恩西地平常引发 间接胆红素升高，这通常归因于其对 UGT1A1 的非靶向抑制而非肝实质损伤。若转氨酶保持稳定，临床通常建议维持原剂量。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Stein EM, et al. (2017). Enasidenib in mutant IDH2 relapsed or refractory acute myeloid leukemia. Blood.
[权威点评]：该研究确立了 Idhifa 在难治性 AML 中的临床缓解能力，并首次系统定义了 IDH2 抑制剂诱导的髓系分化模式。
[2] Stein EM, et al. (2019). Molecular remission and response patterns in patients with mutant-IDH2 AML treated with enasidenib. Blood.[Academic Review]
[学术点评]：综述了恩西地平治疗后的分子动力学变化，强调了清除 IDH2 突变克隆对预防复发的长期价值。