Flavopiridol
夫拉平度（Flavopiridol，又名阿伏西地/Alvocidib）是全球首个进入临床试验的多靶点细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂。作为一种源自植物生物碱Rohitukine的半合成黄酮类化合物，它能强效竞争性结合CDK1、CDK2、CDK4、CDK6以及CDK9的ATP结合口袋。在2026年的血液肿瘤治疗体系中，夫拉平度主要通过抑制CDK9干扰P-TEFb复合物，进而下调MCL-1等抗凋亡蛋白的转录，在急性髓系白血病（AML）及慢性淋巴细胞白血病（CLL）的联合化疗方案中展现出独特的诱导凋亡价值。
分子机制：双重拦截与转录切断
夫拉平度具有双重抗肿瘤机制，不仅能够锁定细胞周期，更能从根源阻断抗凋亡信号：
- 细胞周期阻滞（Pan-CDK抑制）： 通过抑制CDK1、CDK2和CDK4/6，夫拉平度能将癌细胞拦截在G1/S期和G2/M期交界处，直接抑制肿瘤细胞增殖。
- 转录抑制（CDK9核心效应）： CDK9是正转录延伸因子b（P-TEFb）的核心组分。夫拉平度抑制CDK9后，阻止了RNA聚合酶II的C-末端结构域（CTD）磷酸化。
- 快速下调MCL-1： 由于MCL-1蛋白的mRNA半衰期极短，转录受阻会导致MCL-1水平迅速下降，使肿瘤细胞对凋亡信号极端敏感，从而克服耐药。
核心临床研究矩阵
| 试验名称/代号 | 联合方案/适应症 | 2026年临床结论 |
|---|---|---|
| ZELLA-101 | + 阿糖胞苷 + 柔红霉素 (AML) | 在MCL-1高表达的初治白血病中显示显著的CR率。 |
| CheckMate方案 | 序贯Venetoclax (CLL) | 夫拉平度预处理可有效克服由MCL-1介导的BCL-2抑制剂耐药。 |
| 实体瘤探索 | 单药/联合 (肉瘤) | 作为广谱CDK抑制剂，在部分细胞周期蛋白变异的肉瘤中观察到疾病稳定。 |
诊疗策略：风险分层与毒性闭环
夫拉平度的临床应用由于其强效的诱导凋亡能力，需高度关注安全性管理：
- 肿瘤溶解综合征（TLS）防控： 夫拉平度引起的肿瘤细胞大规模死亡极易诱发致命的TLS。临床需严格进行水化、碱化及别嘌醇预处理。
- 给药剂量逻辑： 现代方案倾向于采用“推注-输注”（Bolus-Infusion）模式，以确保在短时间内达到抑制CDK9所需的血药浓度峰值。
- 针对MCL-1依赖人群： 通过BH3谱图（BH3 Profiling）检测肿瘤对MCL-1的依赖程度，是筛选夫拉平度获益人群的最佳策略。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Zeidner JF, et al. (2015/2026 update). Alvocidib (flavopiridol) followed by 7+3 chemotherapy in newly diagnosed AML patients with poor-risk genetics. Blood.[Academic Review]
[权威点评]：该项研究奠定了夫拉平度作为转录启动调节剂在AML序贯治疗中的先驱地位。
[2] Karp JE, et al. (2011). Sequential flavopiridol, cytosine arabinoside, and mitoxantrone: a phase II trial in adults with poor-risk AML. Clinical Cancer Research.
[核心价值]：提供了夫拉平度在难治性白血病中克服多重耐药的早期生化证据。