CDK1
CDK1（Cyclin-Dependent Kinase 1，原名CDC2）是细胞周期调控系统的核心引擎，也是唯一一个被证实对所有真核细胞周期进程都不可或缺的CDK成员。CDK1属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族，主要通过与Cyclin B结合形成复合物（即有丝分裂促进因子，MPF），驱动细胞从G2期向M期（有丝分裂）转换。作为细胞增殖的终极开关，CDK1在几乎所有恶性肿瘤中均呈现表达上调或活性失控。临床上，CDK1不仅是评估肿瘤增殖指数的关键指标，也是开发广谱CDK抑制剂及探索合成致死疗法的重要表观与细胞周期靶点。
分子机制：有丝分裂的“总指挥”
CDK1通过一系列精密的磷酸化反应，协调从DNA复制完成到细胞分裂结束的复杂过程：
- 复合物形成：在G2晚期，CDK1与逐渐积累的Cyclin B结合。此时复合物处于非活性状态，因其被Wee1和Myt1激酶在Thr14和Tyr15位点磷酸化抑制。
- 爆发式激活：CDC25磷酸酶去除上述抑制性磷酸化，同时CAK（CDK激活激酶）对Thr161进行激活磷酸化，形成完全活性的MPF。
- 底物磷酸化：活化的CDK1磷酸化大量底物，导致核膜崩解、染色质皱缩、纺锤体组装及高尔基体断裂。
- 有丝分裂退出：在有丝分裂后期，APC/C介导Cyclin B降解，CDK1活性迅速丧失，促使细胞完成胞质分裂并进入下一个周期。
临床意义与病理学关联
| 病理领域 | CDK1 异常特征 | 临床表型与意义 |
|---|---|---|
| 肝细胞癌 | mRNA及蛋白显著过表达 | 与高Ki-67指数及不良预后正相关，可作为诊断标志物。 |
| 乳腺癌 | 活性失控导致染色体不稳 | 在三阴性乳腺癌中，抑制CDK1可增强对化疗的敏感性。 |
| 卵巢癌 | MYC扩增伴随CDK1上调 | 作为合成致死靶点，与PARP抑制剂联合应用。 |
诊疗策略：靶向细胞周期的终极拦截
针对CDK1的治疗开发正在从“广谱激酶抑制”转向“精准协同干预”：
- Pan-CDK抑制剂：如阿伏西地（Alvocidib）和迪那西利（Dinaciclib）。这些药物能强效抑制CDK1活性，使肿瘤细胞停滞在G2/M期并诱导凋亡。
- 合成致死（Synthetic Lethality）：在MYC过度表达或TP53缺失的肿瘤中，细胞高度依赖CDK1维持基因组稳定性。特异性抑制CDK1可引发这些肿瘤细胞发生有丝分裂灾难（Mitotic Catastrophe）。
- 克服化药耐药：抑制CDK1可以下调某些抗凋亡蛋白（如Survivin），从而逆转肿瘤对紫杉醇或顺铂的耐药性。
- PROTAC技术应用：开发针对CDK1的蛋白降解剂，旨在实现比小分子抑制剂更持久的激酶沉默效果。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Nurse P. (2000). A long twenty years from yeast junctions to mammalian cell cycle control. Nature.[Academic Review]
[权威点评]：保罗·纳斯（诺贝尔奖得主）总结了从酵母到哺乳动物中CDK1（CDC2）作为通用细胞周期调节因子的里程碑意义。
[2] Santamaría D, et al. (2007). Cdk1 is the only essential cell cycle CDK in mice. Nature.
[核心价值]：该研究利用基因剔除模型证实了CDK1在所有CDK家族成员中的统治地位及不可替代性。