Ezharmia

艾扎鲁单（Valemetostat；商品名：Ezharmia；研发代号：DS-3201）是由 第一三共 研发的一种全球首创（First-in-class）口服强效 EZH1/2 双重抑制剂。作为表观遗传学药物的里程碑，该药通过同时阻断组蛋白甲基转移酶 EZH1 和 EZH2，精准调节 组蛋白 H3 的甲基化水平，从而重塑基因表达谱并抑制肿瘤。因其在攻克极难治性 成人 T 细胞白血病/淋巴瘤（ATL）中的卓越贡献，艾扎鲁单于 2026 年 1 月荣获日本第 10 届“内阁总理大臣奖”。

艾扎鲁单 (Valemetostat)

Ezharmia · 全球首款双重 EZH 抑制剂

核心靶点	EZH1 & EZH2
药物分类	表观遗传学调节剂
批准状态	PMDA 已获批 (2022)
主要适应症	R/R ATL & PTCL
给药方式	口服 (每日一次)
推荐剂量	200 mg (空腹)

药理机制：双重阻断的“协同演进”

艾扎鲁单通过靶向 Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2) 复合物的催化活性，恢复肿瘤抑制因子的功能。其核心优势在于能够同时解决“代偿性补偿”问题：

• 拦截组蛋白甲基化： 组蛋白 H3K27 的三甲基化（$H3K27me3$）会导致抑癌基因的表观遗传沉默。反应式为：$$H3K27 \xrightarrow{EZH1/2} H3K27me3$$ 艾扎鲁单通过降低 $H3K27me3$ 载量，使被封闭的基因“重新开启”。
• 双靶点协同： 相比第一代单靶点 EZH2 抑制剂，艾扎鲁单增加了对 EZH1 的抑制。研究表明，在单纯抑制 EZH2 后，EZH1 常会上调以补偿其活性，而双重抑制能更彻底地封锁这一耐药路径。
• 诱导白血病细胞凋亡： 在 ATL 患者中，HTLV-1 病毒常驱动 EZH 通路异常。该药通过重塑染色质结构，诱导恶性 T 细胞进入细胞周期阻滞。

临床矩阵：针对侵袭性淋巴瘤的突破

适应症领域	研究代号/样本	客观缓解率 (ORR)	临床地位与荣誉
R/R ATL	Pioneer Study (n=17)	48% (含 20% CR)	2022年日本首批。
R/R PTCL	VALENTINE-PTCL01	43.7%	2024年日本适应症获批。
全谱系荣誉	表观遗传药物标杆	持续的高应答质量	2026年荣获内阁总理大臣奖

临床应用建议：安全性监测要点

• 血液学毒性： 艾扎鲁单最常见的副作用包括 血小板减少、贫血及中性粒细胞减少。需在治疗前三个周期每周复查血常规。
• 特殊毒性： 约 25% 的患者会出现 味觉障碍 (Dysgeusia)，应提前告知患者并关注其营养摄入。
• 给药禁忌： 药物必须在 空腹状态（餐前 1 小时或餐后 2 小时）服用，食物会显著影响其吸收曲线。

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