Eftozanermin alfa
Eftozanermin alfa（代号：ABBV-621）是由艾伯维（AbbVie）开发的一种由人 IgG1 的 Fc 段与两个单链 TRAIL（TNF 相关的凋亡诱导配体）三聚体融合而成的蛋白质。该设计的核心目的是通过提供 六价 结合位点，解决第一代 TRAIL 受体抗体因交联不足导致的疗效瓶颈。Eftozanermin alfa 能够同时高效激活 死亡受体 4（DR4）和 死亡受体 5（DR5），在多种血液肿瘤和实体瘤中展现出强效的抗肿瘤活性。
分子机制：六价交联驱动的凋亡级联
Eftozanermin alfa 的设计旨在超越二价抗体的局限，通过强效的物理交联直接触发生物学效应：
- 高效受体三聚体化： 凋亡信号的启动严格依赖于死亡受体的三聚体化。Eftozanermin alfa 每个分子含有两个 scTRAIL 三聚体单元，能够同时“抓住”并交联六个受体分子，这种高密度聚集极大增强了信号强度。
- 绕过 Fc 交联依赖： 传统单抗往往需要通过免疫细胞表面的 Fc 受体进行“二次募集”才能实现受体聚集。Eftozanermin alfa 凭借其内在的六价结构，在没有免疫细胞辅助的情况下也能直接诱导凋亡。
- DISC 复合物组装： 强效的交联信号导致胞内 死亡结构域 (DD) 暴露，迅速募集 FADD 和 Caspase-8，形成死亡诱导复合物，开启后续的蛋白酶切割。
- 线粒体路径协同： 活化的 Caspase-8 切割 Bid 产生 tBid，进而触发线粒体外膜通透化，实现外源性与内源性凋亡路径的双重打击。
临床研究概况
| 试验阶段 / 编号 | 目标适应症 | 关键临床发现 |
|---|---|---|
| NCT03082209 (Ph I) | 血液恶性肿瘤 / 实体瘤 | 在 急性髓系白血病 (AML) 患者中表现出初步抗肿瘤活性。安全性良好，未见剂量限制性毒性。 |
| 联合方案研究 | AML | 联合 维奈克拉 或 阿扎胞苷。旨在通过表观遗传调节增加受体表达，实现协同增效。 |
| 实体瘤队列 | 结直肠癌 / 肉瘤 | 评估在 KRAS 突变型实体瘤中的有效性，以及寻找敏感性生物标志物。 |
治疗策略与优势
破解凋亡抗性的新思路
- 精准靶向死亡受体： 与传统化疗相比，Eftozanermin alfa 具有更好的肿瘤选择性，因为正常细胞表面通常表达大量的诱饵受体（DcR1/DcR2）来中和信号。
- 双重路径封锁： 联合 Bcl-2 抑制剂（如维奈克拉）可封锁线粒体逃逸路径，使肿瘤细胞即使在高表达抗凋亡蛋白的情况下也难以生存。
- 克服肝毒性风险： 早期 TRAIL 类药物曾因肝毒性备受质疑。Eftozanermin alfa 通过优化分子构型，在保证高效价的同时，降低了对正常肝细胞的非特异性损伤。
核心相关概念
- 六价融合蛋白： 指具有六个结合位点的工程化蛋白，旨在最大化受体聚集效率。
- DR4 / DR5： TRAIL 的两个功能性受体，Eftozanermin alfa 的共同靶标。
- 维奈克拉： 常用的联合药物，通过抑制 Bcl-2 增强细胞对凋亡诱导的敏感性。
学术参考文献与权威点评
[1] Nandiwada S, et al. (2018). ABBV-621, a novel hexavalent TRAIL receptor agonist, shows potent preclinical activity. AACR Annual Meeting.
[核心数据]：首次披露了 Eftozanermin alfa 在体外及动物模型中的卓越六价效应。
[2] Phillips AC, et al. (2021). Phase 1 study of ABBV-621 in patients with previously treated hematologic malignancies. Clinical Cancer Research.
[临床转折]：详细记录了该药首次在人体中的安全性数据及在 AML 患者中的应答情况。