CMG901
CMG901（又称 AZD0901）是一种处于临床开发关键阶段的靶向 Claudin 18.2（CLDN18.2）的 抗体偶联药物（ADC）。其结构由三部分组成：一种针对 CLDN18.2 的高特异性单克隆抗体、一个可剪切的连接子以及强效载荷 单甲基奥利司他汀E（MMAE）。CMG901 是全球首个进入临床研究的抗 CLDN18.2 ADC 药物。其核心优势在于能够精准打击 胃癌、胃食管结合部癌 及 胰腺癌 细胞，通过内吞作用释放毒素载荷，实现对肿瘤细胞的深度杀伤。步入 2026 年，随着阿斯利康全球临床研究的推进，CMG901 被视为攻克晚期难治性胃肠道肿瘤的“明星分子”。
分子机制：多重免疫与化学打击
CMG901 的抗肿瘤作用通过两种主要途径实现：直接的载荷介导杀伤和免疫介导的毒性效应。
- 内吞与载荷释放： 抗体部分高亲和力结合 CLDN18.2 后，ADC 被复合物整体内吞入溶酶体。通过组织蛋白酶剪切连接子，释放出强效的 MMAE。MMAE 抑制微管蛋白聚合，诱导肿瘤细胞进入 G2/M 期细胞周期停滞 并凋亡。
- 旁观者效应 (Bystander Effect)： 游离的 MMAE 具有跨膜通透性，可穿透细胞膜杀伤邻近不表达靶点的基质或肿瘤细胞，从而克服肿瘤内部的 异质性。
- 免疫杀伤 (ADCC/CDC)： CMG901 保留了 IgG1 抗体的天然活性，能募集 NK细胞 和补体系统，通过抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）及补体依赖的细胞毒性作用（CDC）进一步清除肿瘤。
核心临床研究矩阵
| 试验编号 / 阶段 | 研究人群 / 方案 | 关键客观数据 (ASCO/WCGIC 更新) |
|---|---|---|
| NCT04808375 (Ph I/II) | 既往经治（≥2线）的 CLDN18.2 阳性晚期胃癌/GEJ。 | 在 2.2mg/kg 剂量组中，客观缓解率 (ORR) 达 75%；中位 PFS 表现显著。 |
| NCT06159647 (Ph II/III) | 晚期或转移性胃癌/GEJ 晚线治疗。 | 正在进行的全球多中心研究，旨在确立 AZD0901 在全球范围内的注册标准。 |
| 安全性特征 | 多剂量组长期随访。 | 主要不良反应为 中性粒细胞减少 和 恶心，未发现因靶点相关的胃粘膜致命损伤。 |
诊疗策略：基于精准检测的个体化应用
CMG901 的应用标志着胃癌治疗进入了“ADC 时代”，其诊疗策略遵循以下原则：
- 分层检测前置： 患者在使用前必须通过 免疫组化 (IHC) 评估 CLDN18.2 表达。通常认为表达强度 2+/3+ 且比例 ≥40% 是获益的核心指标。
- 针对后线难治人群： 对于已经接受过铂类化疗、PD-1抑制剂 或 HER2抑制剂 失败后的胃癌患者，CMG901 提供了强力的后续选择。
- 联合用药新趋势： 2026 年的前沿研究正探索 CMG901 联合 度伐利尤单抗 或化疗在一线及新辅助治疗中的潜力。
- 胃肠毒性监控： 鉴于 CLDN18.2 也在正常胃粘膜中低水平表达，临床需特别关注患者的 上消化道副作用 及其对营养摄入的影响。
关键相关概念
- Claudin 18.2： 胃癌精准治疗的新兴“顶流”靶点，具有极高的肿瘤特异性。
- MMAE： 经典的 ADC 载荷毒素，因其高效和旁观者效应而广泛使用。
- 佐妥昔单抗 (Zolbetuximab)： 首个获批的 CLDN18.2 单抗，是 CMG901 领域的重要对照。
- ADC 药物： 结合了单抗的靶向性和化疗的强杀伤力，被誉为“生物导弹”。
学术参考文献与权威点评
[1] Xu RH, et al. (2023). Safety and efficacy of CMG901 in patients with Claudin 18.2-positive gastric/gastroesophageal junction cancer. ASCO GI Symposium.[Academic Review]
[权威点评]：该早期研究数据展示了 CMG901 在 CLDN18.2 阳性人群中突破性的响应率。
[2] AstraZeneca Media. (2025). AZD0901: Global Phase III Registration Strategy in Gastric Cancer. Press Release.
[临床前瞻]：AZD0901（CMG901）的全球三期布局标志着其正式进入胃肠道肿瘤标准疗法的角逐。