CHEK1
CHEK1（Checkpoint Kinase 1）定位于染色体 11q24.2，编码一种在进化上高度保守的激酶。它是 ATR 介导的 DNA 损伤反应通路的关键组成部分。当细胞遭遇紫外线照射或复制叉停滞时，ATR 激活 CHEK1，后者通过阻断 CDK 活性引发细胞周期阻滞，并启动 同源重组（HR）修复。由于许多肿瘤细胞存在 G1 检查点缺失（如缺失 p53），它们极度依赖 CHEK1 介导的 S/G2 检查点来存活，这构成了 合成致死 治疗的理论基础。
分子机制：DDR 通路的执行枢纽
CHEK1 通过磷酸化多种底物来统筹细胞对 DNA 损伤的宏观响应，其主要作用路径如下：
- 周期阻滞（CDC25 轴）： CHEK1 磷酸化 CDC25A（介导降解）和 CDC25C（介导胞质螯合）。由于 CDC25 无法去磷酸化激活 CDK1/2，细胞周期被迫停留在 S 期或 G2/M 期，防止损伤的 DNA 进入有丝分裂。
- 复制叉保护： CHEK1 调节 Wee1 激酶和磷酸酶的平衡，防止复制叉在压力下发生坍塌，并抑制多余复制起点的错误启动。
- 同源重组修复： CHEK1 能够磷酸化 RAD51，促进其在 DNA 双链断裂处的聚集，提高修复效率。
- 应激诱导凋亡： 若损伤无法修复，持续激活的 CHEK1 信号可能通过 Caspase 级联反应诱导程序性死亡。
临床相关性与肿瘤病理特征
| 临床维度 | CHEK1 状态 | 病理影响与临床意义 |
|---|---|---|
| 卵巢浆液性癌 | 高度成瘾 (Dependency) | 由于几乎 100% 存在 TP53 突变，这类肿瘤完全依赖 CHEK1 维持 S/G2 检查点。抑制 CHEK1 会导致剧烈的“有丝分裂灾难”。 |
| 三阴性乳腺癌 (TNBC) | 过度表达 | 与化疗耐药显著相关。CHEK1 帮助肿瘤细胞修复由 顺铂 或 吉西他滨 造成的损伤。 |
| MYC 驱动型肿瘤 | 功能亢进 | MYC 扩增引发极端复制压力，CHEK1 是维持这类肿瘤细胞不发生凋亡的“救生索”。 |
治疗策略：从单药杀伤到联合增敏
针对 CHEK1 的精准干预路径
核心相关概念
- ATR： CHEK1 的直接上游激酶，负责感应单链 DNA（ssDNA）暴露。
- 复制压力 (Replication Stress)： DNA 复制过程受阻的状态，CHEK1 是应对该压力的核心。
- CDC25 磷酸酶： CHEK1 的关键下游靶标，决定了细胞是否进入 M 期。
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] Sanchez Y, et al. (1997). Conservation of the Chk1 checkpoint pathway in mammals. Science.
[里程碑研究]：首次证明了 CHEK1 在哺乳动物细胞周期检查点控制中的核心作用。
[2] Zhao H, et al. (2001). Functional interactions between ATR and Chk1 in the DNA damage response. PNAS.
[机制奠基]：阐明了 ATR-CHK1 级联反应在应对复制压力中的生化细节。
[3] Academic Review (2025). Targeting the DDR landscape: CHK1 inhibitors in the era of personalized oncology. Nature Reviews Cancer.
[权威综述]：总结了 CHEK1 抑制剂在 2020 年代中期的临床成败及未来联合治疗的方向。