CCDC6-RET
CCDC6-RET 是一种由 10 号染色体发生倒位重排形成的致癌融合基因。它由 CCDC6（卷曲螺旋结构域蛋白 6，旧称 H4）的 5' 端与 RET 原癌基因的 3' 端激酶结构域融合而成。在甲状腺癌领域，它拥有一个更为人熟知的名字——RET/PTC1，是甲状腺乳头状癌（PTC）中最常见的 RET 融合形式，与电离辐射暴露密切相关。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，CCDC6-RET 则是仅次于 KIF5B-RET 的第二大 RET 融合亚型（约占 20%）。无论在何种癌种中，CCDC6-RET 都是赛帕替尼和普拉替尼等高选择性 RET 抑制剂的优势治疗靶点，患者通常能获得深度且持久的临床缓解。
分子机制：无配体激活
CCDC6-RET 融合蛋白的致癌性源于其结构上的根本性改变，使其摆脱了正常的生理调控。
- 结构重组：
通常是 CCDC6 的前 101 个氨基酸（包含外显子 1）与 RET 的激酶结构域（从外显子 12 开始）融合。这意味着 RET 失去了其细胞外的配体结合域和跨膜域，变成了细胞质内的蛋白。 - 二聚化驱动：
CCDC6 保留了其 N 端的卷曲螺旋（Coiled-coil）结构域。这一结构域具有天然的二聚化功能，它迫使融合后的 RET 激酶域在没有 GDNF 配体的情况下发生同源二聚化。 - 下游效应：
二聚化导致 RET 激酶及其酪氨酸残基发生自磷酸化，进而募集适配蛋白，持续激活 RAS/MAPK 和 PI3K/AKT 信号通路，导致细胞增殖失控和抗凋亡。
临床双面：甲癌 vs 肺癌
同一个基因，不同的故事
CCDC6-RET 在甲状腺癌和肺癌中虽然分子结构相同，但其流行病学特征和临床意义略有不同。
| 特征 | 甲状腺乳头状癌 (PTC) | 非小细胞肺癌 (NSCLC) |
|---|---|---|
| 别名 | RET/PTC1 | CCDC6-RET |
| 主要诱因 | 电离辐射 (如切尔诺贝利儿童甲癌) |
自发突变 (无明确诱因) |
| 人群特征 | 儿童、年轻人多见 | 不吸烟者、腺癌 |
| 预后倾向 | 通常生长缓慢，但易淋巴结转移 | 晚期易发生脑转移 |
治疗：精准打击的获益
针对 CCDC6-RET 融合，无需区分癌种，治疗策略高度一致。
- 一线首选：
使用高选择性 RET 抑制剂（SRI）：
• 赛帕替尼 (Selpercatinib)：LIBRETTO-001 研究显示，无论是在肺癌还是甲状腺癌队列中，CCDC6-RET 患者的客观缓解率（ORR）均极高（肺癌中 >60%，甲癌中 >70%）。
• 普拉替尼 (Pralsetinib)：ARROW 研究证实了其同等的疗效。 - 疗效对比：
部分回顾性数据提示，CCDC6-RET 融合的肺癌患者对化疗（培美曲塞）的敏感性可能略低于 KIF5B-RET 患者，这使得靶向治疗对该亚型显得尤为重要。
学术参考文献与权威点评
[1] Grieco M, Santoro M, Berlingieri MT, et al. (1990). PTC is a novel rearranged form of the ret proto-oncogene expressed in human thyroid papillary carcinomas. Cell. 1990;60(4):557-563.
[发现之源]：具有历史意义的文献。首次鉴定并命名了 RET/PTC1（即 CCDC6-RET），揭示了其作为甲状腺乳头状癌关键驱动基因的地位。
[2] Takeuchi K, Soda M, Togashi Y, et al. (2012). RET, ROS1 and ALK fusions in lung cancer. Nature Medicine. 2012;18(3):378-381.
[肺癌验证]：该研究在肺癌中鉴定了 CCDC6-RET 融合，确立了它作为除 KIF5B 之外另一个重要的 RET 融合亚型。
[3] Drilon A, et al. (2020). Efficacy of Selpercatinib in RET Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine. 2020.
[治疗数据]：LIBRETTO-001 的亚组分析显示，赛帕替尼对 CCDC6-RET 融合患者的疗效与 KIF5B-RET 相当，甚至数值上略优。