BL-B01D1
BL-B01D1 是一种在研的全标杆性、首创（First-in-class）靶向 EGFR 和 HER3 的双特异性抗体偶联药物（BsADC），由百利天恒（SystImmune）自主研发。该药采用双抗结构，通过可剪切连接子偶联新型拓扑异构酶 I 抑制剂（有效载荷 BL-M001）。BL-B01D1 旨在通过双靶点协同，克服 EGFR-TKI 耐药后由于 HER3 代偿性表达引发的信号逃逸。目前，该产品已与百时美施贵宝（BMS）达成重大全球授权合作，正在针对 非小细胞肺癌（NSCLC）、乳腺癌及食管鳞癌等多项适应症开展临床 III 期研究。
分子机制：双靶向介导的广谱精准打击
BL-B01D1 通过精准结合两个高度协同的生长因子受体，实现了对肿瘤细胞的高效锁定与内吞：
- 受体二聚化拦截： EGFR 和 HER3 在肿瘤中常形成异二聚体并激活 PI3K/AKT 通路。BL-B01D1 能同时结合两个靶标，诱导更强效的受体介导内吞（Endocytosis）。
- 拓扑异构酶 I 抑制作用： 药物被内吞后在溶酶体释放 BL-M001。该载荷通过抑制 拓扑异构酶 I 阻断 DNA 复制，导致肿瘤细胞发生不可逆的 DNA 损伤并凋亡。
- 强大的旁观者效应： 该载荷具有良好的细胞膜渗透性，能够穿透肿瘤组织中的物理屏障，杀伤周围靶点低表达或阴性的基质/肿瘤细胞，解决肿瘤内部的异质性问题。
- 应对 TKI 耐药： 在奥希替尼等三代药物进展后，HER3 常作为代偿机制高表达。BL-B01D1 跨越了单一 EGFR 限制，实现了对耐药细胞的补救。
核心临床研究矩阵
| 试验编号 / 阶段 | 研究人群 / 适应症 | 关键数据与获益 |
|---|---|---|
| NCT05104866 (Phase I) | 既往 TKI 耐药的 EGFR 突变 NSCLC。 | 客观缓解率 (ORR) 达 63.2%；在多线经治患者中表现出卓越的持久缓解。 |
| BL-B01D1-301 (Phase III) | 二线治疗 EGFR 突变 NSCLC (对比化疗)。 | 目前国内正在开展的注册临床，旨在确立二线治疗的标准地位。 |
| Pan-Tumor Study | 鼻咽癌、食管鳞癌。 | 初步数据显示在 EGFR 高表达的非肺癌癌种中同样具备 强劲缓解信号。 |
诊疗策略：破解耐药演进的精准序贯
BL-B01D1 的临床应用标志着从单一受体抑制向双特异性“立体杀伤”的转变：
- 耐药亚群识别： 对于在奥希替尼等 第三代 EGFR-TKI 治疗后出现进展的患者，通过基因检测确认不伴随大片段缺失等极端耐药机制，BL-B01D1 可作为高效的后线救治方案。
- 毒性全程管理： 临床需严密监测 中性粒细胞减少 和贫血。由于载荷为 Topo I 抑制剂，还需警惕间质性肺病（ILD）的风险，早期发现需及时中断给药并进行激素干预。
- 联合免疫探索： 临床前期研究正探索 BL-B01D1 与 PD-1 抑制剂 联合的应用，旨在通过 ADC 诱导的免疫原性死亡进一步提升 ORR 和长期生存率。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Zhang L, et al. (2023). BL-B01D1, a first-in-class EGFRxHER3 bispecific ADC, in patients with locally advanced or metastatic solid tumors: Results from a phase 1 study. ASCO Annual Meeting.[Academic Review]
[权威点评]：该研究结果在 2023 ASCO 会议上引起巨大轰动，特别是在肺癌领域的强劲数据确立了 BsADC 的领先地位。
[2] BMS & Baili-Tianheng (2024). Bristol Myers Squibb and SystImmune Announce Global Strategic Collaboration for BL-B01D1. Corporate Press Releases.
[行业点评]：该项超 80 亿美元的合作协议证明了该药物在下一代实体瘤精准疗法中的全球价值。