BI1701963
BI 1701963 是一种在研的、首创（First-in-class）口服强效选择性 SOS1抑制剂，由勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)研发。该药通过阻断 SOS1 蛋白与 KRAS（包括 GDP 结合态的非活性形式）之间的相互作用，抑制 RAS 蛋白从非活性状态向活性状态的转化。作为一种“广谱 KRAS”干预策略，BI 1701963 不仅能抑制包括 G12C、G12D、G12V 在内的多种 KRAS突变体，还能通过垂直通路抑制逆转靶向药物的反馈性耐药。目前的临床开发重点集中于其与 KRAS G12C 抑制剂、MEK 抑制剂或化疗联合治疗 非小细胞肺癌 及 结直肠癌。
分子机制：阻断 KRAS 活化的“开关”
BI 1701963 的作用机理不同于传统的变构抑制剂，其核心逻辑在于针对 RAS 家族的共有激活环节：
- 鸟苷酸交换因子 (GEF) 阻断： SOS1 是催化 KRAS 从不活跃的 GDP 结合态向活跃的 GTP 结合态转化的核心 GEF。BI 1701963 结合在 SOS1 的催化位点上，阻止其与 KRAS 接触，从而将 KRAS 锁定在非活跃状态。
- Pan-KRAS 抑制潜力： 由于 SOS1 是多种 KRAS 突变体活化所必需的共用辅助蛋白，BI 1701963 对 KRAS G12C、G12D、G12V 等均显示出抑制活性，这使其具备了跨突变亚型的治疗潜力。
- 协同增敏与抗耐药： 在接受 KRAS G12C 抑制剂治疗时，肿瘤细胞常通过代偿性激活上游信号来产生耐药。BI 1701963 通过从上游“断流”，能与下游抑制剂产生 垂直抑制 协同效应，显著下调 MAPK 通路活性。
核心临床研究矩阵
| 试验名称/编号 | 人群 / 联合方案 | 关键研究目标与现状 |
|---|---|---|
| NCT04111458 | 晚期实体瘤 (BI 1701963 单药或联合曲美替尼)。 | 首次人体试验，确立了最大耐受剂量并观察到对 MAPK 通路的有效抑制。 |
| KRYSTAL-14 | KRAS G12C 突变 NSCLC (联合阿达格拉西布)。 | 旨在探索“上游 SOS1 + 下游 G12C”联合方案克服获得性耐药的临床获益。 |
| NCT04627142 | KRAS 突变结直肠癌 (联合依立替康)。 | 评估 SOS1 抑制剂与常规化疗联合在多线经治患者中的增敏作用。 |
诊疗策略：从单药抑制到垂直通路整合
BI 1701963 的开发策略体现了精准肿瘤学中对“**网络药理学**”的深刻理解：
- 二线及后线补救治疗： 针对已对一线 KRAS G12C 抑制剂（如索托拉西布）产生耐药的患者，引入 SOS1 抑制剂有望通过阻断上游逃逸通路重新激活肿瘤对药物的敏感性。
- 毒性叠加管理： SOS1 抑制剂常见的副反应包括腹泻和皮疹。在联合 MEK抑制剂 时，需重点关注皮肤毒性和胃肠道耐受性的阶梯式管理。
- 分子分型驱动： 虽然是 Pan-KRAS 药物，但研究提示在特定共突变（如 STK11 或 KEAP1 缺陷）背景下，SOS1 抑制的协同获益可能存在差异，需进行更细致的患者分层。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Hofmann MH, et al. (2021). BI-3406, a Potent and Selective SOS1 Inhibitor, Exerts Efficacy as a Single Agent and in Combination with HER-Family Inhibitors or MEK Inhibitors in RAS-GTP-Driven Cancers. Cancer Discovery.[Academic Review]
[学术点评]：该项研究详细披露了 SOS1 抑制剂的分子设计逻辑，并证明了其在多种 RAS 驱动模型中的广谱抗肿瘤活性。
[2] Gerlach D, et al. (2020). BI-1701963: An orally bioavailable SOS1 inhibitor that blocks RAS signaling. American Association for Cancer Research (AACR Annual Meeting).
[权威点评]：作为首个进入临床的 SOS1 抑制剂，BI 1701963 开启了通过调节 RAS 活化状态来治疗肿瘤的新路径。