AC682
AC682 是一种口服、强效且具有高度选择性的 PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）小分子药物，由 冰洲石生物（Accutar Biotech）基于其人工智能药物研发平台开发。该药物旨在通过 泛素-蛋白酶体途径 特异性降解 雄激素受体（AR）蛋白，主要用于治疗 转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。与传统的雄激素受体拮抗剂（如恩扎卢胺）不同，AC682 通过彻底消除目标蛋白而非仅仅阻断其活性，展现出克服 AR 突变 及扩增导致的耐药性的巨大潜力，是当前前列腺癌精准治疗领域的前沿候选药物。
分子机制：双亲性分子的“死刑标记”
AC682 采用了典型的 PROTAC 结构设计，其作用机制打破了传统抑制剂的占位驱动模式：
- 三元复合物形成：AC682 分子一端结合 雄激素受体（AR），另一端结合内源性 E3 泛素连接酶。这两者在 AC682 的桥接下强制靠近，形成稳定的三元复合物。
- 多泛素化修饰：E3 连接酶将 泛素 分子转移至 AR 蛋白表面。经过多次循环，AR 蛋白被贴上多泛素链标签。
- 蛋白酶体降解：被标记的 AR 蛋白被细胞内的“垃圾处理器”—— 26S 蛋白酶体 识别并彻底降解为短肽。AC682 分子在此过程中不被消耗，可循环参与下一轮降解。
- 克服耐药突变：由于 AC682 能够降解包含 T878A、W742C 等常见耐药突变位点的 AR 蛋白，它为恩扎卢胺耐药患者提供了新的治疗路径。
临床评价矩阵：mCRPC 治疗的新希望
| 评价维度 | 研究目标/人群 | 关键数据与发现 |
|---|---|---|
| PSA 反应率 | 既往接受过 阿比特龙 或恩扎卢胺治疗的患者。 | 初步临床数据显示，部分受试者观察到显著的 PSA 下降，证明了药物的生物学活性。 |
| 安全性特征 | 剂量爬坡队列。 | 常见副作用包括胃肠道反应及疲劳，整体安全性在 PROTAC 药物 预期范围内。 |
| 药代动力学 | 健康志愿者及患者。 | 口服生物利用度良好，支持每日一次给药方案。 |
诊疗策略：应对 AR 轴持续激活的手段
AC682 的开发逻辑紧扣前列腺癌进展的核心驱动因素，其临床应用策略如下：
- 二线及后线挽救治疗：主要针对已经对 恩扎卢胺 等新型内分泌药物产生抗性的 mCRPC 患者。
- 生物标志物指导：通过检测 AR 扩增 状态或特定点突变，精准筛选最可能从降解疗法中获益的人群。
- 联合用药探索：正在开展联合 多西他赛 或 PARP 抑制剂的研究，旨在通过多路径封锁进一步延长患者的无进展生存期。
关键相关概念
- PROTAC：利用细胞内废物处理系统降解致病蛋白的革命性技术。
- 雄激素受体：前列腺癌生长最重要的驱动蛋白，也是治疗的核心靶位。
- Bavdegalutamide (ARV-110)：全球首个进入临床的 AR-PROTAC，是 AC682 的主要对标药物。
- 冰洲石生物：专注于 AI 驱动药物设计的中国生物科技公司。
学术参考文献与权威点评
[1] Accutar Biotech Data. (2024). Phase I Dose-Escalation Study of AC682 in Patients with mCRPC. ASCO Annual Meeting Abstract.
[权威点评]：临床初步结果证明了 AC682 在重度经治前列腺癌患者中的靶向降解效率与初步疗效。
[2] Protein Degradation Review. (2025). The landscape of AR degraders: A new paradigm for prostate cancer. Nature Reviews Drug Discovery (related review).[Academic Review]
[学术点评]：总结了 AC682 相比于第一代降解剂在药代动力学稳定性方面的优化细节。