酪氨酸激酶受体
酪氨酸激酶受体（Receptor Tyrosine Kinase，简称 RTK）是一类具有内在酶活性的高亲和力细胞表面受体。它们是细胞与其微环境进行通讯的关键“天线”，专门负责识别胞外的生长因子、细胞因子和激素信号。
人类基因组中约有 58 种已知的 RTK。当与配体结合后，RTK 会发生经典的二聚化和自磷酸化，进而激活下游核心信号通路（如 RAS/MAPK通路 和 PI3K/AKT通路）。RTK 的异常激活（突变或过表达）是癌症发生的根本原因之一，也是现代肿瘤学中酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和单克隆抗体的主要打击目标。
RTK 的激活过程如同两把钥匙同时插入才能启动的“核按钮”，确保了信号传递的严谨性：
| 步骤 | 分子事件解析 |
|---|---|
| 1. 配体结合 |
胞外信号分子（如 EGF）与受体的胞外结构域结合。
|
| 2. 二聚化 (Dimerization) |
配体结合诱导两个单体受体相互靠近，形成同源或异源二聚体。这使得胞内的两个激酶结构域彼此接触。
|
| 3. 自磷酸化 (Autophosphorylation) |
两个激酶结构域相互作用，给对方尾部的特定酪氨酸残基加上磷酸基团（转磷酸作用）。
|
| 4. 信号招募 |
RTK 家族庞大，根据结构特征可分为 20 个亚家族，其中最著名的包括：
| 受体家族 | 功能与临床靶点 |
|---|---|
| ErbB 家族 (EGFR family) |
• 关联：肺癌（EGFR突变）、乳腺癌（HER2扩增）。
|
| 胰岛素受体 (Insulin Receptor) |
• 特异性：唯一天然即为二聚体状态的 RTK，结合胰岛素后发生构象改变而激活。
• 关联：调节血糖代谢，IGF-1R 与肿瘤生长相关。
|
| VEGFR 家族 |
• 功能：主导血管生成 (Angiogenesis)。
• 靶点：贝伐珠单抗（Avastin）通过中和 VEGF 配体阻断该通路，“饿死”肿瘤。
|
| FGFR / PDGFR |
涉及伤口愈合、胚胎发育。在尿路上皮癌和胃肠道间质瘤（GIST）中常见突变。
|
由于癌细胞往往对特定的 RTK 通路产生“致癌基因成瘾”（Oncogene Addiction），阻断 RTK 成为了现代抗癌药研发的核心策略：
- 小分子抑制剂 (TKIs)： 如吉非替尼（Gefitinib）、奥希替尼。它们进入细胞内，竞争性占据 RTK 激酶域的 ATP 结合口袋，使受体无法发生磷酸化，“断电”熄火。
- 单克隆抗体 (mAbs)： 如曲妥珠单抗（Trastuzumab）、西妥昔单抗。它们在细胞外结合受体，通过阻止配体结合、抑制二聚化或诱导受体内吞降解来发挥作用。
里程碑文献
[1] Cohen S, et al. (1980). The epidermal growth factor receptor is a protein kinase specific for tyrosine residues. JBC.
[诺奖工作]：Stanley Cohen 首次发现 EGFR 具有酪氨酸激酶活性，定义了 RTK 这一全新受体类别。
[2] Lemmon M A, Schlessinger J. (2010). Cell signaling by receptor tyrosine kinases. Cell.
[经典综述]：系统阐述了 RTK 的结构生物学机制、二聚化模型及下游信号网络。