费得替尼
费得替尼（Fedratinib），商品名为 苏可欣 或 Inrebic，研发代码为 TG101348，是由 瑞耐（Impact Biomedicines，后被 新基/BMS 收购）研发的一种高选择性 JAK2抑制剂。作为一种口服小分子激酶抑制剂，它对 JAK2 激酶具有极高的亲和力，同时能抑制 FLT3 和 RET 激酶。费得替尼 主要用于治疗 中危-2或高危骨髓纤维化，包括原发性、真性红细胞增多症后及原发性血小板增多症后 骨髓纤维化。该药物的临床意义在于，它不仅可作为初治患者的一线选择，也是 芦可替尼 治疗失败或不耐受后的关键挽救方案。
分子机制：选择性 JAK2 与 FLT3 双重阻断
费得替尼 的药理活性集中在对 JAK/STAT信号通路 的精准干预，其机制具有明显的激酶选择性：
- JAK2 专一性：与非选择性抑制剂不同，该药对 JAK2 的选择性显著优于 JAK1、JAK3 和 TYK2。这种选择性有助于在减少 骨髓纤维化 异常细胞增殖的同时，尽可能降低对其他免疫功能的干扰。
- FLT3 抑制：费得替尼 对 FLT3 的抑制作用为其带来了额外的抗肿瘤活性，可能在应对某些伴有该突变进展的 骨髓增殖性肿瘤 中发挥作用。
- 阻断转录激活：通过抑制 JAK2，药物阻断了 STAT 蛋白的磷酸化和核移位，从而下调促进炎症和纤维化的靶基因表达。
核心临床研究矩阵 (JAKARTA 系列)
| 研究名称 | 适应症/患者群 | 关键指标 (SVR35/TSS50) |
|---|---|---|
| JAKARTA | 初治 中危-2或高危骨髓纤维化。 | 约 36%-47% 患者实现脾脏缩小 ≥35%；约 36%-40% 患者症状评分降低 ≥50%。 |
| JAKARTA-2 | 芦可替尼 耐药、失败或不耐受的患者。 | 约 31% 的既往治疗失败患者仍能实现显著的脾脏缩小缓解。 |
| FREEDOM | 上市后安全性观察及 硫胺素 监测研究。 | 验证了规范化监测对降低神经毒性风险的有效性。 |
诊疗策略：神经毒性风险管控与用药管理
应用 费得替尼 治疗时，临床关注点已从单一的疗效评估转向了全周期的安全性管理：
- 硫胺素（维生素 B1）监测：由于该药可能干扰 硫胺素 代谢，患者存在发生严重神经系统不良反应（如 韦尼克脑病）的风险。指南要求治疗前、治疗中定期检测血中 硫胺素 水平。
- 胃肠道反应管理：腹泻、恶心和呕吐是常见的早期副反应。建议随餐服用，并可预防性使用止泻或止吐药物。
- 血液学监测：尽管具有 JAK2 选择性，仍需密切关注 贫血 和血小板减少，必要时进行剂量下调。
- 芦可替尼 经治后的桥接：对于二线患者，费得替尼 提供了不同于常规化疗的靶向新路径。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Pardanani A, et al. (2015). Safety and efficacy of fedratinib in patients with primary or secondary myelofibrosis: a phase 1/2 study. JAMA Oncology.
[权威点评]：该早期研究初步证实了 费得替尼 在缩小脾脏和缓解症状方面的临床活性。
[2] Harrison CN, et al. (2017/2023 update). JAKARTA-2: fedratinib in patients with myelofibrosis previously treated with ruxolitinib. The Lancet Haematology.[Academic Review]
[学术点评]：JAKARTA-2 数据是支持该药作为 芦可替尼 经治失败后挽救治疗的基石证据。