帕克替尼
帕克替尼(Pacritinib)**，商品名为**Vonjo**，研发代码为**SB1518，是由CTI BioPharma（现属于瑞典孤儿生物制药，Sobi）研发的一种新型、口服、高选择性的JAK2与IRAK1激酶抑制剂。与传统的JAK2抑制剂（如芦可替尼）不同，帕克替尼对红系及血小板谱系的抑制作用极轻，因此成为全球首个被批准专门用于治疗伴有重度血小板减少症（血小板计数低于 50,000/微升）的成人骨髓纤维化（MF）患者的药物。其独特的双靶点作用机制，不仅能缩小脾脏，还能通过抑制炎症信号通路缓解疾病症状，解决了骨髓抑制型 MF 患者“无药可用”的临床痛点。
药理机制：JAK2-IRAK1 双通路拦截
帕克替尼的抗肿瘤机制具有显著的多靶点协同效应，其药理学独特性在于：
- JAK2 激酶域抑制： 帕克替尼通过 ATP 竞争性阻断 JAK2 磷酸化。由于其不抑制 JAK1，从而避免了因阻断 JAK1 介导的细胞因子信号（如 IL-10）而引发的非特异性免疫抑制。
- IRAK1 通路截断： IRAK1（白介素-1受体相关激酶 1）是 Toll 样受体和 IL-1 受体信号转导的核心节点。抑制 IRAK1 能显著下调 NF-kappaB 通路，阻断髓系恶性克隆分泌促纤维化及促炎因子。
- 骨髓保护特征： 与其他抑制剂不同，帕克替尼不具有明显的 JAK3 交叉抑制，且对 CSF1R 和 FLT3 的抑制作用平衡了髓系增殖压力。这种特性使得它在极低血小板基数（< 50x10⁹/L）时仍可安全给药。
核心临床获益与 PERSIST 矩阵
| 试验代码 | 关键人群/方案 | 客观获益评价 (SVR35/TSS50) |
|---|---|---|
| PERSIST-1 | 不限血小板计数的 MF；对比最佳现有疗法 (BAT)。 | 脾脏缩小获益显著，包括重度血小板减少患者。 |
| PERSIST-2 | 血小板 ≤ 100x10⁹/L；帕克替尼 200mg BID vs BAT。 | SVR35 为 18% (vs BAT 3%)；显著改善了骨髓抑制型 MF 的预后。 |
| PAC203 | 剂量探索研究；确定 200mg BID 为最佳。 | 在高剂量下观察到最佳的风险获益平衡。 |
诊疗策略：基于血细胞基数的精准分流
帕克替尼的临床应用策略强调“**安全门槛前移与全剂量维持**”：
- 重度血小板减少首选： 根据 NCCN 骨髓增殖性肿瘤指南，当患者血小板计数 < 50x10⁹/L 时，帕克替尼是唯一被批准且优先推荐的 JAK2抑制剂。
- 克服“减毒效应”： 芦可替尼在低血小板患者中常需减量至非有效剂量，帕克替尼则允许患者维持 200mg BID 的标准剂量，从而确保了对巨脾及疾病负荷的持续压制。
- 安全性监测窗口： 需警惕胃肠道反应（恶心、腹泻）及潜在的出血、心律失常（QT间期延长）风险。临床建议在用药前进行基线心电图评估。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Mascarenhas J, et al. (2018). Pacritinib vs Best Available Therapy, Including Ruxolitinib, in Patients With Myelofibrosis (PERSIST-2). JAMA Oncology.
[权威点评]：该项里程碑研究证实了帕克替尼在极低血小板人群中的优越性，填补了该领域的临床空白。
[2] The Lancet Haematology. (2024Update). Systemic Review: The role of IRAK1 inhibition in overcoming JAK inhibitor resistance in MPN. [Academic Review]
[学术点评]：综述深入剖析了帕克替尼通过阻断炎症逃逸路径，在延长生存期方面展现的转化医学潜力。