第三代 TKI
第三代 TKI（Third-generation TKIs）是针对第一、二代 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）产生 获得性耐药 后设计的革新性 靶向药物。该类药物的标志性特征是能够有效抑制特定的 耐药突变（如 EGFR 的 T790M 或 ALK 的 G1202R），并具备卓越的 血脑屏障（BBB）穿透能力。随着 FLAURA 和 CROWN 等大型临床试验结果的发布，以 奥希替尼（Osimertinib）和 劳拉替尼（Lorlatinib）为代表的 第三代 TKI 已成为多种晚期 非小细胞肺癌（NSCLC）的 一线治疗 标准方案。
药理机制：不可逆结合与结构创新
第三代 TKI 在分子水平上实现了对耐药克隆的精准打击，其成功归功于以下核心机制：
- 共价不可逆结合： 针对 EGFR 的第三代药物（如 奥希替尼）通过与激酶结构域 797 位的 半胱氨酸 形成稳定的 共价键，克服了由 T790M 突变引起的 ATP 亲和力增强问题。
- 大环分子构型： 针对 ALK 的 劳拉替尼（Lorlatinib）采用了 大环（Macrocycle）结构，使其分子体积更小、柔韧性更高，能够精准契合被 G1202R 突变扭曲的 ATP 结合口袋。
- 高度血脑屏障穿透： 第三代药物经过理化性质优化，能够绕过 P-糖蛋白（P-gp）的外排作用，在 脑脊液（CSF）中达到极高的有效浓度。
- 野生型节省型设计： 与早期药物相比，第三代 TKI 对 野生型（Wild-type）受体的抑制较弱，从而显著减少了 皮疹 和 腹泻 等副作用。
临床图谱：第三代 TKI 主要产品与适应症
| 靶点通路 | 代表药物 (英文名) | 核心解决耐药位点 | 临床里程碑 |
|---|---|---|---|
| EGFR | 奥希替尼 (Osimertinib) | T790M | FLAURA 研究确立其一线优选地位。 |
| ALK | 劳拉替尼 (Lorlatinib) | G1202R | CROWN 研究显示 3 年无进展率极高。 |
| ROS1 | 洛普替尼 (Repotrectinib) | G2032R | TRIDENT-1 研究支持其全球获批。 |
| BTK | Pirtobrutinib (非共价) | C481S | 解决一代 伊布替尼 的耐药难题。 |
治疗策略：一线首选与后续演化
- 一线前移策略： 由于 第三代 TKI 在 PFS 和 脑转移 控制上的绝对优势，临床路径已从“序贯给药”转向“一线首选”，以追求更长的 总生存期（OS）。
- 耐药后的多向演化： 治疗进展（PD）后，需通过 二代测序（NGS）区分 靶内耐药（如 C797S 或 复合突变）与 靶外旁路（如 MET 扩增），指导 第四代 TKI 或联合方案的应用。
- 中枢神经系统管理： 对于初诊即伴有 脑膜转移 的患者，第三代 TKI 凭借其高入脑率，往往是唯一的化疗替代选择。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Soria JC, et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. The New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：FLAURA研究数据确立了 奥希替尼 在全球范围内的 SoC 一线地位。
[2] Shaw AT, et al. First-Line Lorlatinib or Crizotinib in Advanced ALK-Positive Lung Cancer. The New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：CROWN研究展示了 劳拉替尼 在预防脑转移进展方面的显著代差优势。