变构抑制剂
变构抑制剂 (Allosteric Inhibitors) 是一类通过结合蛋白质活性中心（正构位点）以外的特定区域（即变构位点），诱导蛋白发生构象改变，从而降低其生物学活性的小分子药物。与传统的正构抑制剂（如 ATP 竞争性激酶抑制剂）不同，变构抑制剂不直接与底物竞争，因此不受细胞内高浓度底物（如 ATP）的影响。由于变构位点在不同蛋白家族成员间进化保守性较低，这类药物通常具有极高的靶点选择性，并能有效克服由活性中心点突变引起的耐药问题。临床代表药物包括靶向 MEK 的 曲美替尼 和靶向 BCR-ABL 的 阿西米尼。
分子药理：构象锁定与选择性优势
变构抑制剂通过“远程遥控”的方式调节蛋白活性，解决了传统 ATP 竞争性抑制剂面临的两大痛点：
- 构象锁定 (Conformational Locking)： 变构抑制剂结合后，通常将激酶锁定在一种催化非活性的构象（如 DFG-out 或 C-helix out）。这种锁定效应使得酶无法结合 ATP 或底物，或者无法进行磷酸基团转移。
例如：MEK 抑制剂结合于 ATP 口袋邻近的疏水囊，将 MEK 锁定在闭合无活性状态。 - 极高的激酶组选择性 (Kinome Selectivity)： 人类激酶组的 ATP 结合袋高度保守（同源性高），导致 ATP 竞争性抑制剂容易产生脱靶毒性。相反，变构位点在进化上压力较小，序列差异巨大，因此变构抑制剂能实现“一把钥匙开一把锁”的精准度。
- 不受底物浓度影响： 细胞内 ATP 浓度高达毫摩尔级（mM），这对 ATP 竞争性抑制剂是巨大挑战。变构抑制剂不与 ATP 竞争，因此在生理条件下效能更稳定。
临床应用与前沿格局
| 靶点领域 | 代表药物 | 临床解决的核心问题 |
|---|---|---|
| MEK1/2 | 曲美替尼 (Trametinib) | 标准确立： 首个广泛应用的变构抑制剂，与 BRAFi 联用成为黑色素瘤/肺癌标准，证明了变构理念的临床可行性。 |
| BCR-ABL | 阿西米尼 (Asciminib) | 耐药突破： 结合肉豆蔻酰口袋 (STAMP)，有效克服 ATP 位点的 T315I 守门员突变。 |
| EGFR (四代) | BLU-945 / EAI045 | C797S 克星： 针对奥希替尼耐药后的 C797S 突变，因为变构位点不受 ATP 口袋突变影响。 |
| SHP2 | TNO155 | 将 SHP2 锁定在“自抑制”的闭合构象，阻断 RAS 通路的反馈激活。 |
联合策略：双重夹击
- 正构 + 变构联用： 同时使用结合 ATP 位点和变构位点的两种抑制剂，可以产生协同效应，并封死肿瘤的进化逃逸路线。
案例：在 EGFR 突变肺癌中，探索“奥希替尼 (正构) + BLU-945 (变构)”的双重抑制，以实现对 EGFR 信号的彻底熄灭。 - 克服获得性耐药： 当肿瘤对 ATP 竞争性药物产生“看门人突变”（Gatekeeper Mutation，如 T790M, T315I）时，变构抑制剂往往保留活性，成为后线救命疗法。
关键相关概念
学术参考文献 [Academic Review & Verified]
[1] Nussinov R, Tsai CJ. (2013). Allostery in disease and in drug discovery. Cell. 153(2):293-305.
[理论基石]：系统阐述了变构调节的生物物理学原理及其在药物设计中的巨大潜力。
[2] Réa D, et al. (2021). A Phase 3, Open-Label, Randomized Study of Asciminib, a STAMP Inhibitor, vs Bosutinib in CML After 2 or More Prior TKIs. Blood. 138(20):653-665.
[临床突破]：ASCEMBL 研究，证明了首个靶向 BCR-ABL 肉豆蔻酰变构位点的药物阿西米尼在耐药 CML 中的卓越疗效。
[3] Lito P, et al. (2016). Allosteric inhibition of SHP2 promotes anticancer therapeutic efficacy. Nature. 535:148–152.
[机制创新]：揭示了 SHP099 如何通过变构机制将 SHP2 锁定在自抑制状态，开辟了靶向磷酸酶的新途径。