双特异性抗体
双特异性抗体（Bispecific Antibody，简称 BsAb 或双抗）是一种通过基因工程技术制备的人造抗体，能够同时特异性结合两个不同的抗原或同一个抗原的两个不同表位。与只能结合单一抗原的传统单克隆抗体（Monoclonal Antibody, mAb）相比，双抗具有特殊的“桥接”功能：它可以将免疫细胞（如 T细胞）直接拉近并绑定到肿瘤细胞表面，从而介导超强的杀伤作用；或者同时阻断两条关键的致癌信号通路（如 EGFR + c-Met），克服耐药性。目前，双抗已成为继 PD-1 和 CAR-T 之后，肿瘤免疫治疗领域的绝对热点。
三大作用机制 (MOA)
双特异性抗体并非简单的“1+1”，其独特的结构赋予了它单一抗体无法实现的生物学功能。
[Image:Bispecific_antibody_mechanism_of_action_modes.png]
- 1. 免疫细胞衔接器 (T-cell Engager)：
这是目前最成功、应用最广的机制。
• 原理： 抗体的一只手抓住肿瘤细胞表面的抗原（如 CD19、BCMA），另一只手抓住 T 细胞表面的 CD3。
• 效果： 强制拉近两者距离，激活 T 细胞释放穿孔素和颗粒酶，直接裂解肿瘤细胞。无需 MHC 呈递。
• 代表药： 贝林妥欧单抗 (Blinatumomab, CD19×CD3)。 - 2. 双信号通路阻断 (Dual Inhibition)：
针对实体瘤耐药机制。同时阻断两个相关的信号通路，防止肿瘤通过旁路激活逃逸。
• 代表药： 埃万妥单抗 (Amivantamab)。同时阻断 EGFR 和 c-Met，用于治疗 EGFR 20ins 或耐药的非小细胞肺癌。 - 3. 蛋白复合物桥接 (Cofactor Mimicry)：
模拟体内缺失的凝血因子功能。
• 代表药： 艾美赛珠单抗 (Emicizumab)。模拟凝血因子 VIII，将因子 IXa 和 X 拉到一起，恢复凝血功能，用于治疗 A 型血友病。
结构分类：IgG 样 vs 非 IgG 样
半衰期与穿透力的博弈
制备双抗最大的挑战在于解决“链错配”问题（如何让两条不同的重链和轻链正确组合）。根据是否保留 Fc 片段，双抗分为两大流派。
| 类型 | 非 IgG 样 (如 BiTE) | IgG 样 (全长双抗) |
|---|---|---|
| 结构特征 | 无 Fc 片段，仅有抗原结合域 (scFv) 串联。分子量极小 (~55 kDa)。 | 保留 Fc 片段，结构类似天然抗体。分子量大 (~150 kDa)。技术如 KiH (杵臼结构)。 |
| 药代动力学 | 半衰期极短 (几小时)。 需携带便携式泵持续输注。 |
半衰期长 (数天至数周)。 可间歇给药 (如每周一次)。 |
| 效应功能 | 无 ADCC/CDC 效应。纯粹靠 T 细胞杀伤。组织穿透力强。 | 保留 ADCC/CDC (可招募 NK 细胞、巨噬细胞)。 |
| 典型代表 | 贝林妥欧单抗 (Blincyto) | 埃万妥单抗 (Rybrevant) 莫妥珠单抗 (Lunsumio) |
临床挑战：细胞因子释放综合征 (CRS)
由于 T 细胞被强效激活，双抗治疗（尤其是 CD3 类双抗）最常见且危险的副作用是 CRS。
- 表现： 发热、低血压、缺氧。这是大量炎性因子（如 IL-6）瞬间释放的结果。
- 管理： 通常采用“剂量爬坡”（Step-up dosing）策略，即首剂给予极低剂量，随后逐渐增加，以让身体适应。严重时使用 托珠单抗（IL-6 受体抗体）解救。
学术参考文献与权威点评
[1] Labrijn AF, et al. (2019). Bispecific antibodies: a mechanistic review of the pipeline. Nature Reviews Drug Discovery.
[行业圣经]：全面总结了双抗的 100 多种技术平台（如 DuoBody, BiTE, CrossMab），并归纳了六大作用机制，是双抗研发的必读综述。
[2] Park K, et al. (2021). Amivantamab in EGFR Exon 20 Insertion-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer. Journal of Clinical Oncology.
[临床突破]：CHRYSALIS 研究。证实了 EGFR×MET 双抗埃万妥单抗在难治性 EGFR 20ins 突变肺癌中的显著疗效，填补了临床空白。
[3] FDA Approval History. Blincyto (blinatumomab) for Acute Lymphoblastic Leukemia. FDA.
[历史时刻]：2014年批准首个 BiTE 分子，开启了非 CAR-T 的 T 细胞免疫治疗新时代。