遗传性肿瘤
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遗传性肿瘤[编辑 | 编辑源代码]
遗传性肿瘤（Hereditary Cancer），又称遗传性肿瘤综合征（Hereditary Cancer Syndrome），是指由于患者生殖细胞（精子或卵子）中携带了特定的致病性基因突变（胚系突变），并遗传给后代，导致携带者终生具有极高的患癌风险。
虽然只有约 5% - 10% 的癌症属于遗传性肿瘤，但识别这类患者具有极高的临床价值：它能指导家属的早期筛查（预防），并为患者提供特定的精准治疗方案（如 PARP 抑制剂或免疫治疗）。
基本信息[编辑 | 编辑源代码]
| 中文名称 | 遗传性肿瘤 / 遗传性肿瘤综合征 |
|---|---|
| 英文名称 | Hereditary Cancer / Cancer Susceptibility Syndrome |
| 核心病因 | 胚系突变 (Germline Mutation) |
| 遗传方式 | 多数为常染色体显性遗传 (AD) |
| 占比 | 约占所有癌症的 5-10% |
| 代表疾病 | 林奇综合征、遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征 (HBOC) |
发病机制：二次打击假说[编辑 | 编辑源代码]
遗传性肿瘤的发病遵循著名的 **Knudson “二次打击”假说 (Two-Hit Hypothesis)**：
- 第一次打击 (First Hit)：患者出生时，体内所有细胞就已经携带了一个突变的等位基因（遗传自父母）。此时细胞功能尚正常，因为另一个等位基因是正常的。
- 第二次打击 (Second Hit)：在成长过程中，某个体细胞（如乳腺上皮细胞）的正常等位基因发生了随机突变或丢失。
- 发病：双等位基因同时失活，导致抑癌功能完全丧失，引发癌变。
- 注：由于第一次打击是先天存在的，因此第二次打击发生的概率极高，且发生时间通常较早，导致遗传性肿瘤患者往往表现为早发癌。
临床警示特征 (Red Flags)[编辑 | 编辑源代码]
如果患者符合以下“红旗”特征，临床医生应高度怀疑遗传性肿瘤：
- 早发性：发病年龄显著早于平均水平（如 <45岁 患乳腺癌，<50岁 患结直肠癌）。
- 多原发：同一个患者患有两种或以上的独立癌症（如同时患乳腺癌和卵巢癌）。
- 双侧性：成对器官的双侧发病（如双侧乳腺癌、双侧肾癌）。
- 家族聚集性：家族中（通常为三代以内）有多人患同一种或相关联的癌症。
- 罕见类型：特定性别的罕见癌（如男性乳腺癌）。
常见遗传性肿瘤综合征[编辑 | 编辑源代码]
| 综合征名称 | 致病基因 | 主要相关肿瘤 | 靶向/免疫治疗机会 |
|---|---|---|---|
| 林奇综合征 | MMR基因 (MLH1, MSH2等) | 结直肠癌、子宫内膜癌 | 免疫检查点抑制剂 (PD-1) |
| HBOC (遗传性乳腺癌-卵巢癌) | BRCA1, BRCA2 | 乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌 | PARP 抑制剂 (如奥拉帕利) |
| 家族性腺瘤性息肉病 (FAP) | APC | 结直肠癌 (100%风险) | 预防性结肠切除 |
| 李-佛美尼综合征 (LFS) | TP53 | 肉瘤、乳腺癌、脑瘤 | 全身核磁共振筛查 |
| 多发性内分泌腺瘤病 (MEN) | RET, MEN1 | 甲状腺髓样癌、垂体瘤 | RET 抑制剂 |
诊断：胚系基因检测[编辑 | 编辑源代码]
确诊遗传性肿瘤必须进行胚系基因检测 (Germline Testing)：
- 样本：通常采集外周血或唾液（含有正常细胞的 DNA），而非肿瘤组织。
- 区分：
- 胚系突变：全身所有细胞都有，会遗传给后代。
- 体细胞突变：仅存在于肿瘤组织中，不会遗传。
- 注意：如果在肿瘤组织（Panel 检测）中发现了 BRCA 或 MMR 突变，需进一步检测血液样本以确认是否为胚系来源。
管理与预防[编辑 | 编辑源代码]
对于携带致病性胚系突变的人群（包括未发病的家属），管理策略分为三级：
- 高危监测 (Surveillance)：
- 比普通人更早开始、更频繁地筛查。
- 例如：BRCA 携带者从 25 岁开始每年做乳腺 MRI。
- 化学预防 (Chemoprevention)：
- 服用药物降低风险。如服用阿司匹林预防林奇综合征相关的肠癌。
- 预防性手术 (Prophylactic Surgery)：
- 风险极高时的终极手段。如安吉丽娜·朱莉因携带 BRCA1 突变切除双侧乳腺和卵巢；FAP 患者预防性切除全结肠。
参考文献[编辑 | 编辑源代码]
- [1] Knudson AG Jr. Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma. Proc Natl Acad Sci U S A. 1971. (二次打击假说的奠基之作)
- [2] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic.
- [3] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Genetic/Familial High-Risk Assessment: Colorectal.