同源重组缺陷

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同源重组缺陷 (HRD) 是目前肿瘤精准治疗中最复杂的生物标志物之一。它是 BRCA1/2 概念的“扩容”——它解释了为什么还有大约 25% 的患者虽然没有 BRCA 突变，却依然能从 PARP抑制剂 中获益（因为她们具有 BRCAness 特征）。

同源重组缺陷[编辑 | 编辑源代码]

文件:HRD Genomic Scarring.jpg
HRD 与基因组瘢痕：当同源重组修复功能缺失时，细胞被迫使用易错的修复途径（如 NHEJ），导致染色体发生大量的缺失、插入和重排，形成永久性的“基因组瘢痕”。

同源重组缺陷（Homologous Recombination Deficiency，简称 HRD），是指肿瘤细胞无法通过高保真的同源重组修复 (HRR) 途径来修复 DNA 双链断裂 (DSB) 的一种功能状态。

HRD 导致基因组极度不稳定，产生特征性的“基因组瘢痕” (Genomic Scar)。临床上，HRD 阳性是评估肿瘤对铂类化疗药物敏感性的指标，更是扩充 PARP抑制剂 适用人群（从单纯 BRCA 突变扩展到 HRD 阳性群体）的关键生物标志物。

基本信息[编辑 | 编辑源代码]

中文名称 同源重组缺陷
英文名称 Homologous Recombination Deficiency (HRD)
核心特征 无法修复 DNA 双链断裂 $\rightarrow$ 基因组不稳定
构成比例 BRCA 突变 (约占50%) + 野生型 HRD (约占50%)
检测指标 基因组瘢痕评分 (LOH + TAI + LST)
核心应用 预测卵巢癌、乳腺癌对 PARP抑制剂 的疗效

发生机制[编辑 | 编辑源代码]

DNA 双链断裂是细胞面临的最致命损伤。

  1. 正常细胞：利用同源重组 (HR) 途径，以未受损的姐妹染色单体为模板，精准无误地修复断裂。
  2. HRD 细胞：由于 BRCA1/2 或其他 HR 通路基因（如 PALB2, RAD51）功能缺失，细胞被迫启用非同源末端连接 (NHEJ) 等替代途径。
    • 后果：NHEJ 是一种“易错”的修复方式，它直接将断裂的 DNA 强行连接，往往导致碱基的丢失、插入或染色体片段的错配。
    • 累积：长此以往，基因组中留下了大量结构变异的痕迹，即基因组瘢痕。

HRD 的成因 (不仅仅是 BRCA)[编辑 | 编辑源代码]

HRD 是一个广泛的表型，其成因包括但不限于：

  • BRCA1/2 突变：最常见的原因（胚系或体细胞突变）。
  • 其他 HR 基因突变：包括 ATM, BARD1, BRIP1, CHEK2, PALB2, RAD51 等（统称为 HRR 基因面板）。
  • 表观遗传沉默：如 BRCA1 基因启动子的高甲基化（导致蛋白不表达，虽然基因序列没突变）。
  • 未知机制：部分患者表现出 HRD 表型，但找不到明确的致病突变。

临床检测：基因组瘢痕评分[编辑 | 编辑源代码]

由于导致 HRD 的原因太复杂（涉及几十个基因及甲基化），临床上通常不一个个测基因，而是直接检测“后果”——即通过 二代测序 (NGS) 计算基因组瘢痕评分 (Genomic Instability Score, GIS)。

主流评分模型（如 Myriad MyChoice）综合了以下三个指标：

  1. 杂合性丢失 (LOH)：Loss of Heterozygosity。
  2. 端粒等位基因不平衡 (TAI)：Telomeric Allelic Imbalance。
  3. 大片段迁移 (LST)：Large-scale State Transitions。
  • 判定标准：通常将 BRCA 突变 或 GIS 评分 $\ge 42$ 分 定义为 HRD 阳性。

临床应用[编辑 | 编辑源代码]

1. 卵巢癌 (最大获益领域)[编辑 | 编辑源代码]

约 50% 的高级别浆液性卵巢癌患者存在 HRD。

  • 治疗决策：在一线维持治疗中，HRD 阳性患者使用 PARP抑制剂（联合或不联合贝伐珠单抗）的无进展生存期 (PFS) 显著长于安慰剂组。
  • 意义：将 PARP 抑制剂的优势人群从 20% (仅 BRCA 突变) 扩大到了 50% (HRD 阳性)。

2. 乳腺癌与前列腺癌[编辑 | 编辑源代码]

  • 三阴性乳腺癌 (TNBC)：约 40-50% 表现为 HRD 阳性，对铂类化疗敏感。
  • 前列腺癌：去势抵抗性前列腺癌中，HRR 相关基因突变是使用 PARP 抑制剂的指征。

治疗逻辑：合成致死[编辑 | 编辑源代码]

HRD 阳性肿瘤对特定药物具有高度敏感性：

  • 铂类化疗（顺铂/卡铂）：造成 DNA 链间交联，需 HR 通路修复。HRD 细胞无法修复，因此对铂类敏感。
  • PARP抑制剂：利用 合成致死 原理。阻断单链修复后，HRD 细胞无法处理继发的双链断裂，导致死亡。

参考文献[编辑 | 编辑源代码]

  • [1] Ray-Coquard I, et al. Olaparib plus Bevacizumab as First-Line Maintenance in Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2019. (著名的 PAOLA-1 研究：确立了 HRD 检测在卵巢癌中的地位)
  • [2] Watkins JA, et al. Genomic scars as biomarkers of homologous recombination deficiency and drug response in breast and ovarian cancers. Breast Cancer Res. 2014.
  • [3] Lord CJ, Ashworth A. BRCAness revisited. Nat Rev Cancer. 2016.

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