肿瘤免疫治疗

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肿瘤免疫治疗[编辑 | 编辑源代码]

肿瘤免疫治疗 (Tumor Immunotherapy) 是一种利用、激活或恢复人体免疫系统来识别和清除肿瘤的治疗手段。

早期的免疫治疗仅限于非特异性的免疫刺激（如卡介苗、IL-2）。随着对肿瘤免疫逃逸机制的深入理解，现代免疫治疗已发展为包含免疫检查点阻断、过继性细胞疗法、肿瘤疫苗、溶瘤病毒及免疫原性化疗在内的庞大体系。其核心不再是单纯的“杀伤”，而是重塑肿瘤微环境 (TME)，诱导全身性的抗肿瘤记忆[1]。

核心机制：癌症-免疫循环[编辑 | 编辑源代码]

所有免疫治疗策略均旨在修复或增强 Chen & Mellman 提出的“癌症-免疫循环” (The Cancer-Immunity Cycle) 中的特定环节：

  1. 抗原释放：通过化疗、放疗或溶瘤病毒诱导肿瘤细胞死亡，释放新抗原。
  2. 抗原呈递：树突状细胞 (DC) 捕获抗原并呈递给 T 细胞（疫苗、佐剂作用于此）。
  3. 启动与激活：T 细胞在淋巴结内活化（CTLA-4 抑制剂、IL-12 作用于此）。
  4. 运输与浸润：T 细胞进入肿瘤床（抗血管生成药物可辅助此步）。
  5. 识别与杀伤：效应 T 细胞清除癌细胞（PD-1/PD-L1 抑制剂、CAR-T 作用于此）。

一、免疫检查点抑制剂 (ICIs)[编辑 | 编辑源代码]

这是目前临床的基石，旨在解除肿瘤对免疫系统的“刹车”。

  • 第一代：CTLA-4 抑制剂
    • 代表药物：伊匹木单抗 (Ipilimumab)。
    • 机制：作用于淋巴结，增强 T 细胞的启动阶段。
  • 第二代：PD-1 / PD-L1 抑制剂
    • 代表药物：帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、阿替利珠单抗等。
    • 机制：作用于肿瘤微环境，逆转 T 细胞耗竭。
  • 第三代：新兴靶点 (The Next Wave)
    • LAG-3 抑制剂：Relatlimab 已获批。与 PD-1 联用可协同增强 T 细胞功能[2]。
    • TIGIT、TIM-3：正在临床试验中的热门靶点。

二、过继性细胞疗法 (ACT)[编辑 | 编辑源代码]

从患者体内提取免疫细胞，体外扩增或基因改造这支“特种部队”后再回输。

  • CAR-T (嵌合抗原受体 T 细胞)：给 T 细胞加装导航系统。已攻克血液瘤，实体瘤（如胃癌 Claudin18.2）是目前攻坚方向。
  • TCR-T (工程化 T 细胞受体)：可识别细胞内的抗原（比 CAR-T 识别范围更广）。
  • TILs (肿瘤浸润淋巴细胞)：从切除的肿瘤中提取“最能打”的 T 细胞扩增。2024年 FDA 批准 Lifileucel 用于黑色素瘤，是实体瘤 ACT 的里程碑[3]。
  • CAR-NK：利用自然杀伤细胞，具有“现货型” (Off-the-shelf) 潜力，安全性优于 CAR-T（细胞因子风暴少）。

三、肿瘤疫苗 (Cancer Vaccines)[编辑 | 编辑源代码]

疫苗旨在“训练”免疫系统精准识别肿瘤抗原。

1. 按抗原类型分类[编辑 | 编辑源代码]

  • 肿瘤全细胞疫苗 (Whole-cell)：使用灭活的肿瘤细胞（包含所有抗原，但免疫原性较弱）。
  • 多肽/蛋白疫苗：使用特定的肿瘤相关抗原 (TAA)，如 HER2 蛋白、MAGE-A3 多肽。
  • 新抗原疫苗 (Neoantigen Vaccines)：基于患者肿瘤突变测序，定制化合成仅属于该患者的突变多肽，精准度最高。

2. 按递送技术分类[编辑 | 编辑源代码]

  • 核酸疫苗 (mRNA / DNA)：利用脂质纳米颗粒 (LNP) 递送编码抗原的 mRNA。COVID-19 疫苗的成功极大地加速了 BioNTech 和 Moderna 在黑色素瘤、胰腺癌疫苗的研发[4]。
  • 树突状细胞 (DC) 疫苗：在体外将抗原负载到 DC 细胞上再回输（如 Sipuleucel-T）。
  • 病毒载体疫苗：利用改造病毒表达肿瘤抗原。

四、溶瘤病毒 (Oncolytic Viruses)[编辑 | 编辑源代码]

一种“以毒攻毒”的策略。

  • 机制：
    • 直接裂解：病毒选择性在肿瘤细胞内复制并裂解细胞。
    • 免疫唤醒：裂解后释放大量肿瘤抗原和危险信号 (DAMPs)，将“冷肿瘤”变为“热肿瘤”。
  • 代表药物：T-VEC (Talimogene laherparepvec)，一种改造的单纯疱疹病毒，用于黑色素瘤[5]。

五、细胞因子 (Cytokines)[编辑 | 编辑源代码]

除了传统的 IL-2 和干扰素，新一代细胞因子经工程化改造，旨在增强效力并降低毒性。

  • 白细胞介素-2 (IL-2)：最早获批，但半衰期短、毒性大。目前长效偏向性 IL-2 是研究热点。
  • 白细胞介素-12 (IL-12)：连接先天免疫和适应性免疫的桥梁，能强效诱导 Th1 反应，但全身给药毒性极大，目前多采用瘤内注射或抗体偶联形式。
  • 白细胞介素-15 (IL-15)：相比 IL-2，它能促进 NK 和 CD8+ 记忆 T 细胞增殖，且不刺激调节性 T 细胞 (Tregs)，理论上抗肿瘤效果更纯粹[6]。

六、免疫原性化疗 (Immunogenic Chemotherapy)[编辑 | 编辑源代码]

这是一个颠覆性的概念：化疗不仅是细胞毒药物，也是免疫治疗的一部分。

  • 概念：某些化疗药物在杀死癌细胞时，能诱导免疫原性细胞死亡 (Immunogenic Cell Death, ICD)。
  • 机制：药物诱导濒死细胞暴露“吃我”信号（如细胞表面的钙网蛋白 CRT）和释放危险信号（如 ATP、HMGB1），从而激活树突状细胞，启动特异性免疫反应。
  • 典型药物：
    • 蒽环类 (如多柔比星)。
    • 铂类 (特别是奥沙利铂)。
    • 紫杉醇 (具有 TLR4 激动剂活性)。
  • 临床意义：解释了为什么化疗与 PD-1 抑制剂联用能产生协同效应（化疗负责“点火”，PD-1 负责“松刹车”）[7]。

七、其他新兴策略[编辑 | 编辑源代码]

  • 双特异性抗体 (BiTEs)：一端拉住 T 细胞 (CD3)，一端拉住肿瘤细胞，强制 T 细胞杀伤。
  • STING 激动剂：激活先天免疫通路，促进干扰素释放。
  • 微生物组调节：通过粪菌移植或益生菌调节肠道菌群，增强 PD-1 抑制剂的疗效。

参看[编辑 | 编辑源代码]

参考文献[编辑 | 编辑源代码]

  1. ↑ Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity. 2013;39(1):1-10.
  2. ↑ Tawbi HA, et al. Relatlimab and Nivolumab versus Nivolumab in Untreated Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2022;386(1):24-34. (LAG-3 获批的关键研究)
  3. ↑ Rosenberg SA, Restifo NP. Adoptive cell transfer as personalized immunotherapy for human cancer. Science. 2015;348(6230):62-68.
  4. ↑ Sahin U, et al. Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specific therapeutic immunity against cancer. Nature. 2017;547(7662):222-226.
  5. ↑ Andtbacka RH, Kaufman HL, et al. Talimogene Laherparepvec Improves Durable Response Rate in Patients With Advanced Melanoma. J Clin Oncol. 2015;33(25):2780-2788. (T-VEC 溶瘤病毒研究)
  6. ↑ Waldmann TA. Cytokines in Cancer Immunotherapy. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2018;10(12):a028472.
  7. ↑ Kroemer G, Galluzzi L, Kepp O, Zitvogel L. Immunogenic cell death in cancer therapy. Annu Rev Immunol. 2013;31:51-72. (定义免疫原性化疗的权威文献)
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