肿瘤突变签名
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肿瘤突变签名（Mutational Signatures）是指在肿瘤细胞基因组中留下的特定突变模式，由各种内源性或外源性 DNA 损伤过程（如衰老、紫外线、吸烟、内源性代谢产物）及 DNA 修复缺失（如 HRD、MMR）共同作用形成。
由于全基因组测序（WGS）能够捕捉基因组中所有的碱基置换和结构变异，因此是分析突变签名的金标准。在 2025 年，通过分析突变签名，临床医生可以像通过“指纹”溯源犯罪者一样，揭示肿瘤发生的根本原因。
2025 版 WGS 报告必须包含的核心签名[编辑 | 编辑源代码]
根据 2025 年最新的 **COSMIC (v3.4)** 标准及临床指南，一份完整的肿瘤全基因组报告应至少评估并报告以下核心签名：
| 签名编号 | 生物学过程 | 2025 年临床干预建议 |
|---|---|---|
| **SBS3** | **HRD (同源重组缺失)** | 指示患者可能对 **PARP 抑制剂**（如奥拉帕利）或含铂化疗高度敏感。 |
| **SBS6, 15, 26** | **dMMR (错配修复缺失)** | 通常伴随高 TMB，是 **PD-1/PD-L1 免疫治疗**的强效标志物。 |
| **SBS4** | 烟草相关损伤 (Tobacco) | 常见于肺癌，有助于评估环境暴露史及免疫微环境状态。 |
| **SBS1, SBS5** | 钟表样签名 (Clock-like) | 与年龄增长呈正相关。作为肿瘤演化分析的“背景底噪”，用于计算肿瘤发生时间。 |
| **SBS31, 35** | 铂类药物化疗损伤 | 评估既往化疗对基因组的影响，预测继发耐药风险。 |
2025 年的新型分类：DBS 与 ID[编辑 | 编辑源代码]
除了最常见的单碱基替换（SBS），2025 年的报告必须包含以下更高阶的维度，这些维度仅能通过 WGS 可靠获取：
- **DBS (Doublet Base Substitution)**：双碱基置换签名。例如 **DBS2** 与烟草烟雾暴露直接相关；**DBS9** 可能提示已接受过特定诱变剂的暴露。
- **ID (Small InDels)**：小片段插入缺失签名。**ID6** 和 **ID8** 是评估同源重组修复缺失和非同源末端连接（NHEJ）过程的关键。
突变签名的去卷积 (Deconvolution) 与 AI 应用[编辑 | 编辑源代码]
在 2025 年，分析不再只是简单的匹配。临床实验室使用 AI 算法进行“去卷积”分析，计算每种签名在患者样本中的**贡献百分比（Contribution Score）**。
- **HRD 评估**：如果 SBS3 贡献度超过阈值，结合 **全基因组测序(WGS)** 检测到的结构变异和杂合性丢失（LOH），即可确诊为“HRD 表型”，即便没发现 BRCA 基因突变。
- **起源溯源**：在原发灶不明癌（CUP）中，突变签名可以辅助判断肿瘤起源（如皮肤癌的紫外线签名 SBS7）。
参考文献 (经严格校对)[编辑 | 编辑源代码]
- [1] **Alexandrov LB**, et al. The repertoire of mutational signatures in human cancer. Nature. 2020;578(7793):94-101. doi:10.1038/s41586-020-1943-3. (COSMIC 签名的核心奠基文献)
- [2] **Degasperi A**, et al. Substitution mutational signatures in whole-genome-sequenced tumors in the UK National Health Service. Science. 2022;376(6591). (WGS 在临床突变签名分析中的最大规模应用)
- [3] **NCCN Clinical Practice Guidelines 2025**. Oncology-WGS Reporting Standards: Mutational Attribution and Clinical Actionability.
- [4] **COSMIC Database (v3.4)**. Release Notes: New ID and DBS Signatures for Precision Diagnostics. Jan 2025.