Prexasertib
Prexasertib（代号 LY2606368，现称 ACR-368）是一款高选择性的第二代 ATP 竞争性 Chk1 激酶（Checkpoint kinase 1）和 Chk2 抑制剂。它通过阻断 DNA 损伤响应（DDR）网络中的核心节点，强行驱动处于 复制压力 下的肿瘤细胞越过 $S$ 期和 $G_2/M$ 检查点。Prexasertib 特别针对具有 TP53 突变或 CCNE1 扩增的恶性肿瘤，利用 合成致死 原理诱发严重的 DNA 断裂和 有丝分裂灾难。在临床研究中，该药在铂类耐药的高级别浆液性卵巢癌和头颈部鳞癌中展现了显著的单药活性。
分子机制：DDR 防线的致命渗透
Prexasertib 的抗肿瘤活性源于对肿瘤细胞自我修复机制的“毁灭性解除”：
- 拦截复制叉保护： 在 DNA 复制过程中，Chk1 负责稳定停滞的复制叉。Prexasertib 抑制 Chk1 后，导致复制叉大规模坍塌并转化为不可逆的 双链断裂（DSBs）。
- 取消抑制性磷酸化： Chk1 常通过灭活 Cdc25 磷酸酶来维持 CDK1 的 Tyr15 磷酸化。Prexasertib 的介入促使 CDK1 异常激活，强行推动细胞在 DNA 未完全复制时进入 M 期。
- 扩增复制压力： 抑制 Chk1 会移除对复制起点（Origins）点火的限制，导致核苷酸池耗尽。其产生的生化级联可简化为：$$\downarrow Chk1 \rightarrow \uparrow CDK1 \rightarrow \text{Premature Mitosis} \rightarrow \text{Cell Death}$$
- 协同 p53 缺陷： 正常细胞拥有完整的 $G_1$ 检查点，而 p53 突变的癌细胞完全依赖 Chk1 维持的 $S$ 和 $G_2$ 检查点生存，这种差异形成了极佳的治疗窗口。
临床评价表：Prexasertib 的研究景观
| 临床场景 | 研究阶段 | 核心疗效数据 | 关键生物标志物 |
|---|---|---|---|
| 铂类耐药卵巢癌 | Phase 2 | ORR 约 33%，在 BRCA 突变/野生型中均有效。 | CCNE1 扩增 |
| 头颈部鳞癌 | Phase 1/2 | 单药展现持续缓解，联合放疗具增敏效果。 | APOBEC 特征 |
| 小细胞肺癌 | 探索性 | 与拓扑异构酶抑制剂联合展现协同。 | MYC 家族扩增 |
诊疗策略：精准分层与毒性调控
Prexasertib 的应用已从广谱 DDR 抑制转向基于“Acrivon 预测精准医学平台（APPP）”的个体化方案：
- 预测性生物标志物： 现阶段研究重点是识别 OncoSignature。通过分析肿瘤组织中多种 DDR 蛋白的表达谱，能够精准筛选出对 ACR-368 高敏感的患者群体。
- 克服免疫逃逸： Chk1 抑制诱导的 DNA 断裂可导致 微核 形成，进而通过 cGAS-STING 通路激活抗肿瘤免疫。这为 Prexasertib 联合 PD-1 抑制剂提供了坚实的生化基础。
- 剂量限制性毒性 (DLT)： 最常见的不良反应是可逆的中性粒细胞减少。临床上通常采用每 14 天一次的给药方案，并辅以 G-CSF 支持。
- 治疗时序： 在某些血液恶性肿瘤中，Prexasertib 被探索用于大剂量化疗后的“扫残”治疗，利用残余癌细胞的脆弱修复期。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Lee JM, et al. (2018). Prexasertib, a checkpoint kinase 1 inhibitor, in patients with recurrent high-grade serous ovarian cancer: a single-arm, single-centre, phase 2 trial. The Lancet Oncology. [Academic Review]
[权威点评]：该临床试验确立了 Chk1 抑制剂在铂类耐药卵巢癌中的单药二线治疗潜力。
[2] Hong DS, et al. (2016). A phase I study of prexasertib (LY2606368), a selective ATP-competitive inhibitor of CHK1 and CHK2, in patients with advanced solid tumors. Clinical Cancer Research.
[核心价值]：首次在人体中定义了 Prexasertib 的药代动力学特征及安全剂量窗口。