MLL
混合谱系白血病（Mixed-Lineage Leukemia, MLL），现常被称为 KMT2A 重排白血病（KMT2Ar Leukemia），是一种由位于染色体 11q23 位点的 KMT2A（原名 MLL）基因发生平衡易位或重排引起的侵袭性血液系统恶性肿瘤。该病之所以得名，是因为白血病原始细胞常同时表达髓系（Myeloid）和淋巴系（Lymphoid）的表面标志物，或在病程中发生谱系转换。MLL 在婴儿急性白血病中占比极高（>70%），且对传统化疗具有显著的耐药性，预后较差。其分子核心在于 KMT2A 融合蛋白 劫持了表观遗传机器（如 DOT1L 和 Menin），导致 HOXA 基因簇持续高表达。
发病机制：表观遗传机器的劫持
混合谱系白血病的分子机制是一个典型的“增益功能”（Gain-of-function）表观遗传紊乱过程：
- 致癌融合蛋白的形成： KMT2A 基因在 11q23 断裂点易位，丢失了其 C 端的 H3K4 甲基转移酶结构域（SET domain），取而代之的是 AF4、AF9 或 ENL 等融合伙伴。这些伙伴蛋白通常是 SEC（超延伸复合物）或 DOT1L 复合体的组分。
- DOT1L 募集与 H3K79 标记： 融合蛋白错误地将 DOT1L 招募至本该沉默的造血干细胞发育基因位点。DOT1L 在此区域沉积 H3K79 甲基化 标记，维持染色质的开放与延伸，导致致癌信号长久开放。
- HOX 信号轴激活： 核心效应是 HOXA9 和 MEIS1 的异常过表达。这两个转录因子阻断了造血干细胞的正常分化，使其停滞在具有无限增殖潜能的原始细胞阶段。
- Menin 的必需支撑： 所有的 KMT2A 融合蛋白都依赖 Menin 蛋白作为“分子适配器”来锚定在 DNA 上。缺乏 Menin，融合蛋白将失去致病能力。
临床评价矩阵：不同年龄组与谱系特征
| 特征维度 | 婴儿型 (Infant) | 成人型 (Adult) |
|---|---|---|
| 临床表现 | 多为 B-ALL，常伴有高白细胞计数。 | 多表现为 AML，或治疗相关的继发性白血病。 |
| 主要易位 | t(4;11) / MLL-AF4 最多。 | t(9;11) / MLL-AF9 较多。 |
| 中枢浸润风险 | 极高，常需强化鞘内注射。 | 中等至高。 |
| 预后分层 | 极高危，易发生早期复发。 | 高危，对标准诱导化疗反应较差。 |
诊疗策略：从强化化疗到精准分化疗法
鉴于 MLL 极高的侵袭性，2026 年的临床管理路径已转向多靶点联合与表观调控：
- Menin-MLL 阻断： 临床应用 Revumenib 等 Menin 抑制剂。通过阻断 Menin 与融合蛋白结合，强制关闭 HOX 信号轴，诱导白血病细胞发生 诱导分化。这是目前该领域最显著的治疗飞跃。
- 表观遗传协同阻断： 联合应用 DOT1L 抑制剂（如 Pinometostat）与 HDAC 抑制剂，旨在彻底清除 H3K79 相关的转录记忆。
- 过继性免疫治疗： 针对 MLL-ALL 患者，CD19 CAR-T 疗法是清除微小残留病（MRD）的重要手段。但需警惕 谱系转换（由 CD19+ ALL 变为 CD19- AML）导致的免疫逃逸。
- 造血干细胞移植： 异基因 HSCT 仍是实现长期治愈的基石，尤其是对于在一线治疗中达到 MRD 阴性的高危患者。
关键相关概念
- KMT2A (MLL)：编码组蛋白甲基转移酶的驱动基因。
- DOT1L：介导致癌标记 H3K79 甲基化的关键辅因子。
- Menin：KMT2A 融合蛋白稳定结合染色质的必需“适配器”。
- 谱系转换 (Lineage Switch)：MLL 特有的逃逸机制，白血病细胞可由淋巴系变为髓系以规避靶向治疗。
- 11q23 重排：实验室诊断该类白血病的核心遗传学异常位点。
学术参考文献与权威点评
[1] Slany RK. (2009). The molecular biology of mixed lineage leukemia. Haematologica. [Academic Review]
[权威点评]：该文献系统总结了 MLL 融合蛋白如何重塑造血细胞的表观遗传景观。
[2] Krivtsov AV, Armstrong SA. (2007). MLL translocations, histone modifications and leukaemia stem-cell maintenance. Nature Reviews Cancer.
[核心价值]：揭示了白血病干细胞维持对组蛋白修饰的绝对依赖性。