Cologuard
Cologuard 是由美国 Exact Sciences 公司开发的一种非侵入性多靶点粪便 DNA 检测（Multitarget Stool DNA test, mt-sDNA）。
它是目前全球商业化最成功的结直肠癌早筛产品之一，于 2014 年获得 FDA 批准。与传统的FIT（便潜血检测）仅检测血液不同，Cologuard 采用“双保险”策略：同时检测粪便中的人类血红蛋白和脱落的肿瘤特异性 DNA（包括突变和甲基化）。
由于其极高的灵敏度（对癌症检出率达 92%），Cologuard 被各大权威指南（如 USPSTF、ACS）推荐为结直肠癌（CRC）的一线筛查手段，尤其适合那些不愿意接受结肠镜检查的平均风险人群。
技术原理：1+1 > 2 的策略
Cologuard 的核心理念是“多组学检测”。它不再单一依赖不稳定的出血信号，而是捕捉肿瘤细胞脱落到肠道中的 DNA 碎片。
- 分子标志物 (DNA)：
• 突变： KRAS 基因的 7 种点突变（驱动基因）。
• 甲基化： NDRG4 和 BMP3 基因启动子区域的异常高甲基化（早期事件）。
• 内参： ACTB（$\beta$-actin），用于校准人类 DNA 的总量。 - 蛋白标志物 (Protein)：
• 免疫化学法： 检测人血红蛋白（Hemoglobin），即传统的 FIT 技术。 - 算法合成：
以上所有检测结果通过一个 FDA 批准的逻辑回归算法（Logistic Regression Algorithm），最终输出一个单一的评分：“阳性”或“阴性”。
Cologuard vs. FIT vs. 肠镜：三足鼎立
在肠癌筛查的战场上，Cologuard 凭借“高灵敏度”占据了 FIT 和肠镜之间的生态位。
| 比较维度 | Cologuard (mt-sDNA) | FIT (便潜血) | 结肠镜 (Colonoscopy) |
|---|---|---|---|
| 癌症灵敏度 | 92.3% (极佳) | 73.8% (一般) | > 95% (金标准) |
| 癌前病变灵敏度 | 42.4% (这是关键优势) | 23.8% (容易漏诊) | 极高 (且可切除) |
| 特异性 (假阳性) | 86.6% (假阳性率较高) | 96.4% (假阳性少) | - |
| 筛查周期 | 每 3 年 | 每 1 年 | 每 10 年 |
关键相关概念 [Key Concepts]
1. False Positive Rate (假阳性率)： Cologuard 最大的痛点。随着年龄增长，特异性会下降。约有 10-15% 的人 Cologuard 阳性，但随后的肠镜检查未发现癌症或息肉。这会给患者带来不必要的焦虑和医疗费用。
2. Diagnostic Colonoscopy (诊断性肠镜)： 如果 Cologuard 结果为阳性，患者必须进行肠镜检查以确诊。此时肠镜不再被视为“预防性筛查”，在美国商业保险中可能会产生自付费用（Co-pay），这是一个实际操作中的财务坑。
3. Advanced Adenoma (进展期腺瘤)： 能够发展成癌症的高风险息肉。Cologuard 能够检出 42% 的进展期腺瘤，这一比例虽然远低于肠镜，但几乎是 FIT（24%）的两倍，这是其获批“早筛”资格的关键。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Imperiale TF, et al. (2014). Multitarget stool DNA testing for colorectal-cancer screening. New England Journal of Medicine.
[点评]：著名的 DeeP-C 研究（万人大队列）。这是 Cologuard 的奠基之作，直接用数据证明了 mt-sDNA 在灵敏度上碾压 FIT，从而获得了 FDA 的批准。
[2] Wolf AMD, et al. (2018). Colorectal cancer screening for average-risk adults: 2018 guideline update from the American Cancer Society. CA: A Cancer Journal for Clinicians.
[点评]：权威指南更新。正式将 Cologuard 列为推荐的筛查选项之一，并建议筛查起始年龄提前至 45 岁。