矛盾性激活

矛盾性激活（Paradoxical Activation），又称反馈性激活，是指在使用 ATP 竞争性 BRAF 抑制剂（如维莫非尼、恩考芬尼）时出现的一种反常生物学现象。
在 BRAF V600E 突变的肿瘤细胞中，药物能有效抑制通路；但在野生型 BRAF（BRAF WT）或伴有RAS 突变的细胞（如正常皮肤细胞或部分耐药肿瘤）中，抑制剂与 BRAF 单体的结合反而会促进 BRAF 与 CRAF（RAF1）形成二聚体，导致下游 ERK 信号的反常增强。这是第一代 BRAF 抑制剂导致继发性皮肤癌（如 cuSCC）的主要机制，也是促成“BRAF + MEK”联合疗法成为标准治疗的核心理论基础。

Paradoxical Activation

矛盾性/反馈性激活 (点击展开)

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耐药与毒性机制

机制特征
发生环境	BRAF WT / RAS 突变
关键介质	CRAF (RAF1) 二聚体
主要后果	皮肤鳞癌 • 耐药复发
解决方案
垂直抑制	加用 MEK 抑制剂
水平阻断	加用 EGFR 抑制剂 (CRC)

机制详解：为何抑制导致激活？

要理解这一现象，必须区分 BRAF 抑制剂在“突变型”和“野生型”细胞中截然不同的行为：

• 1. 正常细胞中的二聚体陷阱（The Dimer Trap）：
  在正常的 RAF 激活循环中，RAF 蛋白需要形成二聚体（Dimers）才能激活下游。当 BRAF 抑制剂结合到其中一个 RAF 单体上时，它诱导该分子发生构象改变。这种改变并未“沉默”该分子，反而使其成为一个超级支架，极易与未结合药物的 CRAF 或 BRAF 分子结合形成异源二聚体。这导致另一个未被抑制的 RAF 分子被反式激活（Transactivation），从而疯狂向下游发送信号。
• 2. 负反馈缺失（EGFR 介导的反馈）：
  在结直肠癌（CRC）中，高水平的 ERK 活性通常会抑制上游受体（如 EGFR）。当使用 BRAF 抑制剂阻断 ERK 后，这种负反馈刹车被移除，导致 EGFR 迅速活化，通过 RAS-CRAF 旁路重新激活 MAPK 通路。这是为什么 BRAF 抑制剂在肠癌中单药无效，必须联用 西妥昔单抗 的原因。

临床表现与对策

现象类型	临床后果	标准解决方案
RAF 矛盾性激活	皮肤毒性： • 皮肤鳞状细胞癌 (cuSCC) • 角化棘皮瘤 • 手足综合征	联合 MEK 抑制剂： 如 恩考芬尼 + 比美替尼。 MEK 位于 RAF 下游，直接拦截被反常激活的信号流，既增效又减毒。
EGFR 反馈性激活	原发性耐药 (肠癌)： • 结直肠癌对 BRAF 单药反应率极低 (<5%) • 肿瘤迅速通过旁路生长	联合 EGFR 单抗： 如 恩考芬尼 + 西妥昔单抗。 同时按住“刹车失灵”的源头 (EGFR) 和突变点 (BRAF)。

       学术参考文献 [Academic Review]
       

[1] Poulikakos PI, et al. (2010). RAF inhibitors transactivate RAF dimers and cause paradoxical activation of the MAPK pathway in cells with wild-type BRAF. Nature.
[点评]：奠基性论文，首次揭示了 BRAF 抑制剂导致 RAF 二聚化和反常激活的分子机制。

[2] Hatzivassiliou G, et al. (2010). RAF inhibitors prime wild-type RAF to activate the MAPK pathway and enhance growth. Nature.
[点评]：与其同期发表的另一篇重磅研究，证实了这种激活依赖于 RAS-GTP，并解释了为何该类药物会促进 RAS 突变肿瘤的生长。

[3] Corcoran RB, et al. (2012). EGFR-mediated reactivation of MAPK signaling contributes to insensitivity of BRAF mutant colorectal cancers to RAF inhibition. Cancer Discovery.
[点评]：专门针对肠癌的研究，发现了 EGFR 反馈回路，确立了 BRAF+EGFR 联合治疗的理论基础。

           MAPK 通路 · 知识图谱

上级概念	药物耐药性 • 信号通路串扰 (Crosstalk)
涉及药物	维莫非尼 • 恩考芬尼 • 达拉非尼
关键补救	MEK 抑制剂 (如比美替尼)