MHC上调
MHC 上调
MHC 上调（MHC Upregulation）是指细胞通过特定的信号通路（主要是干扰素通路）或药物干预，显著增加细胞表面主要组织相容性复合体（MHC-I 或 MHC-II）表达密度的生理或药理过程。
• 免疫增敏核心： 它是机体应对感染和肿瘤的“求救信号”。高密度的 MHC 分子意味着更多的抗原肽被呈递给 T 细胞，从而显著增强CD8+ T细胞的识别效率和杀伤活性。
• 临床价值： 在肿瘤免疫治疗中，促进 MHC 上调是逆转肿瘤免疫逃逸、将低免疫原性的“冷肿瘤”转化为对 PD-1 敏感的“热肿瘤”的关键策略。
形象类比：打开“探照灯”
从隐形到暴露
MHC 下调（隐形）： 就像罪犯在黑夜中潜行，虽然警察（T 细胞）在巡逻，但因为看不清脸（抗原肽），无法实施抓捕。
MHC 上调（曝光）： 就像突然打开了强力探照灯（IFN-γ）。罪犯的脸被照得清清楚楚，成千上万个特征（MHC-抗原复合物）暴露在光线下。巡逻的警察立刻就能锁定目标并呼叫增援。
分子机制：精密的基因调控
| 步骤 | 具体过程 | 关键分子 |
|---|---|---|
| 1. 信号触发 | 免疫细胞（如 T 细胞、NK 细胞）分泌细胞因子，结合肿瘤细胞表面受体。 | IFN-γ, IFN-α |
| 2. 信号转导 | 激活胞内磷酸化级联反应，信号入核。 | JAK1/JAK2 → STAT1 |
| 3. 转录激活 | 诱导“主调节因子”表达，该因子结合到 MHC 基因启动子区。 | IRF1 → NLRC5 |
| 4. 表面呈递 | MHC 蛋白合成增加，抗原加工机器（TAP/LMP）同步上调。 | MHC-I 复合物 |
临床应用：如何“加热”肿瘤？
针对 MHC 下调导致的耐药，临床上采用多种手段诱导 MHC 再表达（Re-expression）：
- 表观遗传重编程： 对于因启动子甲基化（软性病变）导致的 MHC 沉默，使用DNA甲基化转移酶抑制剂（如地西他滨）可以去甲基化，恢复 MHC 和肿瘤抗原的表达，甚至诱导“病毒拟态”效应。
- 放疗与化疗： 局部放疗可破坏肿瘤细胞 DNA，激活 cGAS-STING通路，诱导 I 型干扰素分泌，进而旁路激活 MHC 上调（远隔效应的基础）。
- 溶瘤病毒： 病毒感染直接刺激先天免疫反应，迫使肿瘤细胞在“自杀”和“暴露”之间做出选择，大幅提升 MHC 表达。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Kobayashi KS, van den Elsen PJ. (2012). NLRC5: a key regulator of MHC class I-dependent immune responses. Nature Reviews Immunology.
[机制解析]：权威综述，确定了 NLRC5 作为 MHC-I 类基因转录“总开关”的核心地位，阐明了 IFN-γ 诱导其表达的分子路径。
[2] Chiappinelli KB, et al. (2015). Inhibiting DNA Methylation Causes an Interferon Response in Cancer via dsRNA Including Endogenous Retroviruses. Cell.
[临床转化]：里程碑式研究，揭示了地西他滨（DNMTi）通过诱导内源性逆转录病毒（病毒拟态），激活干扰素反应从而上调 MHC 的机制。
[3] Zhou F, et al. (2019). Radiation Therapy Potentiates ChiLob 7/4 to Suppress Hepatocellular Carcinoma Growth by Up-regulating MHC-I Expression. Scientific Reports.
[治疗策略]：提供了放疗通过激活 cGAS-STING 通路进而上调 MHC-I 表达，从而增强抗肿瘤免疫的实验证据。