T细胞重定向
T细胞重定向
T细胞重定向（T-cell Redirection）是现代肿瘤免疫治疗的核心策略之一，旨在通过基因工程或双特异性分子技术，赋予T细胞一种全新的、不依赖于MHC分子（主要组织相容性复合体）的识别能力，使其能够直接识别并杀伤表达特定抗原的肿瘤细胞。
• 核心突破： 传统的T细胞识别需要抗原呈递细胞（APC）的协助，过程繁琐且易被肿瘤逃逸。重定向技术（如CAR-T和双特异性抗体）直接在T细胞与肿瘤之间搭建“桥梁”，强制启动免疫杀伤。
• 临床地位： 至2026年，该策略已彻底改变了血液系统恶性肿瘤的治疗格局，并在小细胞肺癌、前列腺癌等实体瘤中取得重大进展。
机制类比：从“查身份证”到“直接逮捕”
绕过 MHC 的限制
传统免疫（繁琐流程）： T细胞像警察，肿瘤细胞像罪犯。警察必须先检查罪犯的“身份证”（MHC分子呈递的抗原肽）才能抓人。如果罪犯丢掉身份证（MHC缺失），警察就无法识别。
重定向免疫（直接执法）：
1. CAR-T： 给警察装上“人脸识别眼镜”（CAR），直接看脸（表面抗原）抓人，不需要身份证。
2. BiTE： 用一副“手铐”（双抗），一头铐住警察，一头铐住罪犯，强行把他们拉在一起，迫使警察开枪。
三强争霸：技术路线大比拼
| 特性 | CAR-T 细胞 | BiTE / TCE 双抗 | TCR-T 细胞 |
|---|---|---|---|
| 药物形态 | 活细胞 (Living Drug) | 重组蛋白 (Off-the-shelf) | 活细胞 |
| 靶点类型 | 膜表面抗原 (如 CD19) | 膜表面抗原 (如 CD3xDLL3) | 胞内抗原 (MHC呈递) |
| 持久性 | 可存活数年 (一次给药) | 半衰期决定 (需重复给药) | 较长 |
| 主要劣势 | 制备周期长、费用极高 | 需持续存在于血液中 | 依赖 MHC (HLA配型) |
临床挑战：力量的代价
- 细胞因子释放综合征 (CRS)： 由于 T 细胞被强效激活，会释放大量炎性因子（如 IL-6），导致高热、低血压甚至器官衰竭。这是所有 T 细胞重定向疗法的共同副作用。
- 神经毒性 (ICANS)： T 细胞穿过血脑屏障后可能引起脑水肿、意识障碍等神经系统症状。
- 脱靶效应 (On-target, off-tumor)： 如果靶抗原在正常组织也有少量表达（如 EGFR），激活的 T 细胞会误伤健康器官。因此，寻找DLL3、PSMA这样高特异性的靶点至关重要。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Labrijn AF, et al. (2019). Bispecific antibodies: a mechanistic review of the pipeline. Nature Reviews Drug Discovery.
[点评]：经典综述，详细分类了双特异性抗体的不同结构（如 BiTE, DuoBody）及其通过 T 细胞重定向杀伤肿瘤的分子机制。
[2] June CH, O'Connor RS, Kawalekar OU, et al. (2018). CAR T cell immunotherapy for human cancer. Science.
[点评]：CAR-T 之父 Carl June 的权威文章，阐述了合成免疫学如何通过重定向 T 细胞攻克血液肿瘤。