KRAS G12C抑制剂
KRAS G12C抑制剂是一类专门针对携带 KRAS G12C 突变的肿瘤设计的小分子靶向药物。这类药物通过与突变位点生成的第 12 位半胱氨酸（Cysteine-12）残基形成不可逆的共价键，将 KRAS 蛋白锁定在非活性的 GDP 结合状态，从而阻断下游 MAPK通路 的信号传导。该类药物的成功研发打破了 RAS 蛋白长达 40 年的“不可成药”（Undruggable）魔咒，是精准肿瘤学领域的里程碑式突破。代表药物包括已获批的 索托拉西布 (Sotorasib) 和 阿达格拉西布 (Adagrasib)。
核心机制：GDP 锁定陷阱
KRAS G12C 抑制剂并非直接与 GTP 竞争（因为 GTP 亲和力太高，竞争不过），而是采取了“守株待兔”的策略：
1. 动态循环
KRAS 蛋白在细胞内不断在“开启”（GTP结合）和“关闭”（GDP结合）两种状态间循环。即使是突变的 KRAS，也会通过内在的 GTP 水解短暂回到 GDP 状态。
2. 趁虚而入
当 KRAS 短暂处于 GDP 结合态时，其表面的 Switch-II口袋 才会打开。药物分子趁机滑入该口袋。
3. 共价锁死
药物上的丙烯酰胺弹头与突变位点的 Cys12 发生迈克尔加成反应，形成永久的共价键。这使得 KRAS 无法再装载 GTP，从而被“冻结”在失活状态。
药物格局：效力与PK的进化
| 药物 | 公司 | 特点与优势 |
|---|---|---|
| 索托拉西布 (Sotorasib) |
Amgen | First-in-Class。半衰期较短（~5h），需每日一次高剂量给药。CYP3A4 诱导剂。 |
| 阿达格拉西布 (Adagrasib) |
Mirati | 长半衰期（~23h），具有较好的脑转移穿透性。CYP3A4 抑制剂，DDI 风险较高。 |
| Divarasib (GDC-6036) |
Roche | 新一代。效力更高（Potency），在更低剂量下即可起效，初步数据显示疗效可能优于前代。 |
| Glecirasib (JAB-21822) |
加科思 (Jacobio) | 国产领跑。强调与自研 SHP2抑制剂 (JAB-3312) 的联合协同效应。 |
下一步：克服耐药
KRAS G12C 抑制剂面临的最大挑战是适应性耐药。抑制剂切断通路后，肿瘤会通过 SHP2 迅速激活上游 RTK（如 EGFR、MET），重新唤醒野生型 RAS 或其他旁路。
主流联合策略：
- + EGFR 抑制剂： 如西妥昔单抗。这是治疗 KRAS G12C 突变结直肠癌 的标准方案（因为肠癌的 EGFR 反馈激活极强）。
- + SHP2 抑制剂： 阻断所有 RTK 汇聚到 RAS 的通路，从源头掐断反馈回路。
- + SOS1 抑制剂： 阻断 SOS1 催化 KRAS 结合 GTP，进一步将 KRAS 锁死在 GDP 状态，发挥协同作用。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Ostrem JM, et al. (2013). K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Nature.
[点评]：从 0 到 1 的突破。Kevan Shokat 首次发现了 Switch-II 口袋，奠定了共价抑制剂的理论基础。
[2] Canon J, et al. (2019). The clinical KRAS(G12C) inhibitor AMG 510 drives anti-tumour immunity. Nature.
[点评]：索托拉西布的里程碑文献，首次展示了药物的化学结构和临床前/早期临床数据。
[3] Hallin J, et al. (2020). The KRASG12C Inhibitor MRTX849 Provides Insight toward Therapeutic Susceptibility... Cancer Discovery.
[点评]：阿达格拉西布的研发论文，重点阐述了其优化的 PK 特性和透过血脑屏障的能力。