第四代EGFR-TKI
第四代 EGFR-TKI 是一类专门设计用于克服第三代抑制剂（如奥希替尼）获得性耐药的新型小分子靶向药物。其核心研发目标是靶向 EGFR 激酶结构域内的 C797S 突变。由于 C797S 突变破坏了第三代药物形成共价键所需的半胱氨酸位点，第四代 TKI 摒弃了依赖 C797 位点的共价结合模式，转而采用变构抑制（Allosteric Inhibition）或高亲和力可逆结合（Reversible Binding）等新机制，以抑制携带 EGFRL858R/T790M/C797S 或 EGFR19del/T790M/C797S 三重突变的肿瘤细胞。目前，该类药物（如 BLU-945, BBT-176）多处于 I/II 期临床开发阶段。
研发逻辑：为何需要第四代？
奥希替尼的成功依赖于与 EGFR C797 位点的半胱氨酸形成共价键。然而，肿瘤通过将半胱氨酸突变为丝氨酸（C797S），移除了形成共价键所需的巯基（-SH），导致奥希替尼无法结合。
特别是针对“顺式”突变
如果 C797S 和 T790M 位于不同的染色体上（反式），可以通过“一代+三代”药物联用解决。
但如果它们位于同一条 DNA 链上（顺式 Cis）——这也是最常见的情况——目前所有的已获批 TKI（一代、二代、三代）均对其无效。这正是第四代 TKI 的绝对主场。
赛道盘点：主要候选分子
| 药物 | 公司 | 机制与特点 |
|---|---|---|
| BLU-945 | Blueprint | 第四代可逆抑制剂。对 L858R/T790M/C797S 三突变具有极高的效力，且对野生型 EGFR 选择性极好。目前策略倾向于与奥希替尼联用，以覆盖异质性肿瘤。 |
| BBT-176 | Bridge Bio | 通过干扰 ATP 结合起效。早期数据显示能有效清除血液中的 ctDNA（C797S 突变丰度下降）。 |
| EAI045 | Dana-Farber | 原型药物。首个变构抑制剂，结合在 ATP 口袋背面的变构位点。需与西妥昔单抗（Cetuximab）联用才能阻断受体二聚化，临床应用受限。 |
| JIN-A02 | J Ints Bio | 针对 C797S 的高选择性口服药物，强调血脑屏障穿透能力。 |
挑战：不仅仅是 C797S
虽然第四代 TKI 在实验室数据漂亮，但临床开发之路充满荆棘：
- 耐药机制的异质性： 奥希替尼耐药后，只有约 10-25% 的患者单纯表现为 C797S 突变。更多患者表现为 MET 扩增、HER2 扩增或 SCLC 转化。第四代 TKI 对这些非 C797S 机制无效。
- 竞争对手： EGFR/MET双抗（如埃万妥单抗 Amivantamab）和 抗体偶联药物（如 HER3-DXd）正在蚕食奥希替尼耐药后的市场，它们不依赖于特定的激酶突变位点，适用人群更广。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Jia Y, et al. (2016). Overcoming EGFR(T790M) and EGFR(C797S) resistance with mutant-selective allosteric inhibitors. Nature.
[点评]：Pasi Jänne 和 Nathanael Gray 团队的奠基之作，报道了首个第四代变构抑制剂 EAI045，验证了靶向 C797S 的可行性。
[2] Schwartz, P. A., et al. (2022). Discovery of BLU-945, a Reversible, Potent, and Wild-Type-Sparing Next-Generation EGFR Mutation Antagonist. Cancer Discovery.
[点评]：详细披露了 BLU-945 的临床前数据，展示了其对三重突变体的强效抑制及与奥希替尼联用的潜力。
[3] To, C., et al. (2019). Single and Dual Targeting of Mutant EGFR with an Allosteric Inhibitor. Cancer Discovery.
[点评]：探讨了第四代 TKI 与 ATP 竞争性抑制剂（三代）联合使用的“双重阻断”策略，为克服复杂的耐药突变提供了新思路。