C797
C797 指的是表皮生长因子受体（EGFR）蛋白激酶结构域第 797 位的半胱氨酸（Cysteine）残基。这一位点具有极高的药理学意义，它是所有第三代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（如奥希替尼、阿美替尼）与 EGFR 形成不可逆共价键的结合靶点。C797 位点的突变——最常见的是 C797S（半胱氨酸突变为丝氨酸）——会破坏共价结合的化学基础，导致药物无法锁死受体，从而引起对第三代 TKI 的获得性耐药。C797S 是目前 EGFR 突变肺癌治疗中继 T790M 之后最棘手的耐药机制之一。
分子机制：失去的“抓手”
理解 C797 及其突变的关键在于化学键的性质：
- 正常状态 (C797)： 半胱氨酸含有一个高活性的巯基（-SH）。第三代 EGFR-TKI（如奥希替尼）含有一个亲电的丙烯酰胺弹头。当药物进入 ATP 口袋时，弹头与 C797 的巯基发生 Michael 加成反应，形成极其稳定的共价键。这使得药物即使在低浓度下也能永久占据 ATP 位点。
- 突变状态 (C797S)： 当半胱氨酸突变为丝氨酸时，侧链变成了羟基（-OH）。羟基的亲核性远弱于巯基，无法与药物的丙烯酰胺基团发生加成反应。
结果： 奥希替尼无法形成共价键，只能依靠微弱的非共价力结合，结合亲和力下降数千倍，导致严重的耐药。
临床困境：顺式 (Cis) 与反式 (Trans)
突变位置决定生死
当患者在服用奥希替尼后出现 C797S 突变时，通常还伴随着之前的 T790M 突变。这两个突变在 DNA 链上的位置关系至关重要：
| 构型 | 描述 | 潜在治疗策略 |
|---|---|---|
| 反式 (Trans) | C797S 和 T790M 位于不同的等位基因（染色体）上。 | 联合疗法： 一代 TKI (结合 C797S 所在的 T790M- 链) + 三代 TKI (结合 T790M+ 链) 可能有效。 |
| 顺式 (Cis) | C797S 和 T790M 位于同一等位基因上。绝大多数（>80%）临床病例属于此类。 | 极难治疗： 对所有一、二、三代 TKI 均耐药。 需使用第四代EGFR-TKI (如 BBT-176, BLU-945) 或双抗联合化疗。 |
| 仅 C797S | 罕见。多见于一线使用奥希替尼耐药后（此时尚未产生 T790M）。 | 可能回用第一代 TKI (如吉非替尼、厄洛替尼)，因为一代药不依赖 C797 的共价结合。 |
攻克 C797S：第四代抑制剂
针对 C797S 突变，目前业界正在开发第四代 EGFR-TKI。这些药物的设计思路通常是：
1. 变构抑制： 不结合 ATP 口袋，而是结合 EGFR 的其他变构位点（如 EAI045），从而避开 C797S 的位阻。
2. 可逆结合： 重新设计高亲和力的可逆抑制剂，不依赖与 C797 的共价键。
3. 代表药物： BLU-945, BBT-176, JIN-A02 (目前多处于 I/II 期临床)。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Thress KS, et al. (2015). Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non-small cell lung cancer harboring T790M. Nature Medicine.
[点评]：历史性发现，首次报道了 C797S 是奥希替尼的主要耐药机制，并揭示了其对共价结合的破坏作用。
[2] Niederst MJ, et al. (2015). The allelic context of the C797S mutation acquired upon treatment with third-generation EGFR inhibitors impacts sensitivity to subsequent treatment strategies. Clinical Cancer Research.
[点评]：阐明了“顺式 (Cis)”与“反式 (Trans)”构型对药物敏感性的巨大差异，为临床联合用药提供了理论指导。
[3] Leonetti A, et al. (2019). Resistance mechanisms to osimertinib in EGFR-mutated non-small cell lung cancer. British Journal of Cancer.
[点评]：系统综述，详细比较了一线和二线使用奥希替尼后 C797S 发生率的差异（一线使用时 C797S 较少见，MET 扩增更多见）。