HDAC
HDAC（Histone Deacetylase，组蛋白去乙酰化酶）是一类通过移除组蛋白（以及非组蛋白）赖氨酸残基上乙酰基团的酶，属于表观遗传修饰中的“擦除器”（Eraser）。HDAC 的催化作用恢复了赖氨酸的侧链正电荷，增加了组蛋白与带负电 DNA 的静电吸引力，导致染色质结构紧缩（异染色质化），从而物理阻断转录因子与 DNA 的结合，造成基因沉默。人类基因组编码 18 种 HDAC，根据辅因子需求分为锌离子依赖型（Class I, II, IV）和 NAD+ 依赖型（Class III, Sirtuins）。HDAC 抑制剂（HDACi）通过重新激活被沉默的抑癌基因，已成为治疗血液系统恶性肿瘤的重要药物。
分子机制：静电学的胜利
HDAC 调控基因表达的核心机制是改变核小体的物理化学性质：
- 电荷中和的逆转：
组蛋白 N 端尾部富含带正电的赖氨酸（K），这使得它们紧紧吸附在带负电的 DNA 磷酸骨架上。HAT 添加乙酰基可以中和正电荷，使 DNA 变得松散（常染色质）。
HDAC 则通过水解乙酰基，恢复赖氨酸的正电荷。正电荷的组蛋白重新紧紧“抱住” DNA，形成致密的异染色质（Heterochromatin），物理上阻止了 RNA 聚合酶和转录因子的进入，导致基因转录关闭。 - 非组蛋白底物：
HDAC 的功能远不止于组蛋白。例如，HDAC6 位于细胞质中，主要负责 $\alpha$-微管蛋白 的去乙酰化，调节细胞骨架的稳定性；SIRT1 可以去乙酰化 p53，抑制其促凋亡功能。
家族分类：锌与NAD的二分天下
辅因子的差异
经典 HDAC (Class I, II, IV)： 活性位点依赖 Zn2+ 离子来极化水分子，攻击乙酰基团。大部分已上市的 HDAC 抑制剂（如 Vorinostat）都是锌离子螯合剂。
Sirtuins (Class III)： 活性依赖 NAD+。这意味着它们的活性直接受细胞代谢状态（NAD+/NADH 比率）的调控，是连接代谢与表观遗传的关键桥梁（如热量限制延寿的机制）。
| 类别 | 成员 | 定位与特点 |
|---|---|---|
| Class I | HDAC 1, 2, 3, 8 | 核内。广泛表达，是转录阻遏复合物（如 Sin3a, NuRD, CoREST）的核心催化亚基。 |
| Class IIa | HDAC 4, 5, 7, 9 | 核质穿梭。组织特异性高（心肌、骨骼肌）。本身催化活性极低，常作为支架招募 Class I。 |
| Class IIb | HDAC 6, 10 | 胞质。HDAC6 有两个催化域，主要负责微管蛋白去乙酰化，与自噬和神经退行性病变相关。 |
临床转化：唤醒沉睡的卫士
在肿瘤细胞中，抑癌基因（如 p21, p16）往往因为过度表达的 HDAC 导致的高乙酰化水平而被异常沉默。HDAC 抑制剂 (HDACi) 的治疗逻辑是“负负得正”：
- 机制： 抑制 HDAC -> 组蛋白乙酰化增加 -> 染色质打开 -> 抑癌基因（Tumor Suppressors）重新表达 -> 诱导细胞周期停滞或凋亡。
- 已上市药物：
• Vorinostat (SAHA)： 治疗皮肤 T 细胞淋巴瘤 (CTCL)。
• Panobinostat： 联合硼替佐米治疗多发性骨髓瘤。
• Chidamide (西达本胺)： 中国自主研发，治疗外周 T 细胞淋巴瘤。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Taunton J, Hassig CA, Schreiber SL. (1996). A mammalian histone deacetylase related to the yeast transcriptional regulator Rpd3p. Science.
[点评]：里程碑式论文，首次克隆并鉴定了哺乳动物的第一个去乙酰化酶 HDAC1，开启了现代染色质生物学的大门。
[2] West AC, Johnstone RW. (2014). New and emerging HDAC inhibitors for cancer treatment. Journal of Clinical Investigation.
[点评]：全面回顾了 HDAC 抑制剂的抗癌机制，不仅仅是表观遗传重编程，还包括诱导氧化应激和 DNA 损伤。
[3] Hubbert C, et al. (2002). HDAC6 is a microtubule-associated deacetylase. Nature.
[点评]：发现了 HDAC6 的非组蛋白底物（微管蛋白），证明了去乙酰化酶在细胞质信号传导中的重要作用。