Noxa
Noxa（拉丁语意为“伤害”），由基因 PMAIP1 编码，是 Bcl-2 家族中一种功能独特的“促凋亡敏化剂”（Sensitizer BH3-only protein）。与 Bim 或 Puma 等“广谱”杀手不同，Noxa 具有极窄的结合谱：它特异性结合并中和抗凋亡蛋白 Mcl-1 和 BCL2A1 (Bfl-1)，但对 Bcl-2 和 Bcl-xL 几乎无亲和力。在生理机制上，Noxa 主要响应 p53（DNA 损伤）或 内质网应激 信号而被转录激活。在临床治疗中，Noxa 的诱导表达是蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米）杀伤多发性骨髓瘤细胞的核心机制。
分子机制：精细的“置换反应”
Noxa 是典型的“敏化剂”（Sensitizer），它本身不能直接激活 Bax/Bak，而是通过攻击特定的抗凋亡蛋白来间接运作：
[Image:Noxa_Mcl1_interaction_mechanism]
- 置换 Bim (Displacement)：
在健康细胞中，Mcl-1 常结合并“囚禁”激活型 BH3-only 蛋白（如 Bim）。当细胞受到压力（如 DNA 损伤）时，Noxa 被大量诱导表达。Noxa 对 Mcl-1 的亲和力极高，它会竞争性地结合 Mcl-1，将被囚禁的 Bim 释放出来。释放后的 Bim 随即结合 Bax/Bak 或被 Bcl-2/xL 捕获（此时若联合 Venetoclax 抑制 Bcl-2，则 Bim 必杀无疑）。 - 促进 Mcl-1 降解：
Noxa 的结合不仅在物理上阻断 Mcl-1，还能招募 E3 连接酶（如 Mule），促进 Mcl-1 的泛素化降解。这是细胞快速清除 Mcl-1 蛋白库的有效手段。 - Cys 结合 (特殊)：
对于 BCL2A1 (Bfl-1)，Noxa 是少数能有效结合它的天然配体之一，这一特性使其在 B 细胞淋巴瘤的治疗中具有特殊价值。
双重信号响应：损伤与压力
p53 与 ER 应激的交汇点
Noxa 是细胞整合不同死亡信号的关键节点。
1. DNA 损伤： p53 直接结合 PMAIP1 基因启动子，强烈上调 Noxa。这是 p53 介导凋亡的重要分支。
2. 蛋白毒性应激： 在未折叠蛋白反应（UPR）中，转录因子 ATF3 和 ATF4 也会独立于 p53 激活 Noxa。这解释了为何蛋白酶体抑制剂（导致蛋白积聚）能有效杀伤 p53 缺失的骨髓瘤细胞。
临床转化：骨髓瘤的软肋
| 药物/策略 | 作用机制 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 硼替佐米 (Bortezomib) | 诱导 ER 应激 -> 上调 Noxa -> 中和 Mcl-1。 | 多发性骨髓瘤（Mcl-1 依赖性肿瘤）的一线疗法。 |
| Venetoclax 联用 | Venetoclax 阻断 Bcl-2，诱导 Noxa (如通过化疗) 阻断 Mcl-1。 | 克服 Venetoclax 单药耐药（Mcl-1 上调导致的耐药）。 |
| HDAC 抑制剂 | 表观遗传上调 PMAIP1 转录。 | 增强 BH3 模拟物的杀伤效果。 |
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Oda E, et al. (2000). Noxa, a BH3-only member of the Bcl-2 family and candidate mediator of p53-induced apoptosis. Science.
[点评]：历史性文献，首次发现并克隆了 Noxa，确立了其作为 p53 下游关键促凋亡因子的地位。
[2] Chen L, et al. (2005). Differential targeting of prosurvival Bcl-2 proteins by their BH3-only ligands allows complementary apoptotic function. Molecular Cell.
[点评]：系统阐述了 Noxa 特异性结合 Mcl-1/A1 而不结合 Bcl-2/xL 的结合谱，提出了协同致死的分子基础。
[3] Gomez-Bougie P, et al. (2007). Noxa up-regulation and Mcl-1 cleavage are associated with apoptotic cell death induced by bortezomib in multiple myeloma. Cancer Research.
[点评]：揭示了硼替佐米治疗骨髓瘤的机制——通过 Noxa 介导的中和作用打破 Mcl-1 对 Bim 的束缚。