免疫原性死亡
免疫原性死亡（Immunogenic Cell Death, ICD）是一种特定类型的细胞死亡模式，其特征在于死亡的肿瘤细胞能够诱导宿主产生针对肿瘤抗原的适应性免疫应答。与传统的“免疫沉默”性凋亡（Tolerogenic Apoptosis）不同，发生 ICD 的细胞会经历内质网应激（ER Stress），并向细胞外释放一系列损伤相关分子模式（DAMPs），如暴露于表面的钙网蛋白（CRT）、分泌的ATP和释放的HMGB1。这些信号如同“求救信号”，招募并激活树突状细胞（DC），促进抗原呈递，最终激活细胞毒性 T 细胞（CD8+ CTL）杀灭残留肿瘤。ICD 是将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”的核心机制。
分子机制：DAMPs 的“三位一体”
ICD 的发生必须具备特定的时空条件，主要依赖于三种关键DAMPs的释放，它们构成了激活免疫系统的“组合拳”：
- 1. 钙网蛋白 (CRT) —— “吃我”信号 (Eat Me)：
正常情况下位于内质网内。在 ICD 早期（凋亡前），CRT 易位至细胞膜表面。这就像给肿瘤细胞贴上了标签，被 DC 细胞的 CD91 受体识别，促进 DC 对肿瘤细胞的吞噬作用。 - 2. ATP —— “找我”信号 (Find Me)：
濒死细胞主动分泌 ATP 到细胞外。细胞外的 ATP 结合 DC 细胞表面的 P2Y2 和 P2X7 受体，像灯塔一样指引 DC 细胞趋化至肿瘤部位，并激活炎症小体（Inflammasome）。 - 3. HMGB1 —— “危险”信号 (Danger)：
从细胞核释放到胞外。HMGB1 结合 DC 表面的 TLR4 受体，刺激 DC 细胞成熟，使其具备向 T 细胞呈递抗原的能力。
ICD 诱导剂：激活免疫的钥匙
并非所有化疗都一样
传统观点认为化疗只是毒杀细胞。但研究发现，顺铂和紫杉醇主要诱导非免疫原性凋亡（沉默死亡），而阿霉素和奥沙利铂则能诱导强烈的 ICD。这就是为什么某些化疗方案与免疫治疗联用效果更好的生物学基础。
| 类型 | 机制特征 | 代表药物/疗法 |
|---|---|---|
| I 型诱导剂 | 靶向非内质网（如DNA），通过“旁路”效应引发内质网应激。 | 蒽环类 (阿霉素)、奥沙利铂、放射治疗 (RT) |
| II 型诱导剂 | 直接靶向内质网，诱导极强的 ROS 和 ER 应激，ICD 效率更高。 | 溶瘤病毒、光动力疗法 (PDT)、Pt-112 |
| 新型诱导剂 | 通过 cGAS-STING 通路或代谢干扰诱导。 | Peposertib (DNA-PKi)、Lurbinectedin |
临床转化：冷肿瘤变热肿瘤
- 原位疫苗效应 (In Situ Vaccine)：
ICD 将患者自身的肿瘤转化为天然疫苗。释放的肿瘤抗原被 DC 摄取后，激活的 T 细胞不仅杀伤局部肿瘤，还能巡逻全身，攻击远端转移灶（即放疗中的远隔效应）。 - 联合免疫治疗 (Chemo-Immunotherapy)：
ICD 解决了免疫治疗“缺乏T细胞浸润”的痛点，而 PD-1/PD-L1 抑制剂解决了“T细胞被抑制”的痛点。两者结合是目前肺癌、三阴性乳腺癌的一线标准治疗逻辑。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Galluzzi L, Vitale I, Aaronson SA, et al. (2018). Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018. Cell Death & Differentiation.
[点评]：细胞死亡领域的圣经级文献，正式定义了 ICD 的分子特征和分类标准，由 Guido Kroemer 和 Lorenzo Galluzzi 领衔。
[2] Kroemer G, et al. (2013). Immunogenic cell death in cancer therapy. Annual Review of Immunology.
[点评]：系统综述了 ICD 在肿瘤治疗中的核心地位，详细阐述了 CRT、ATP、HMGB1 三种 DAMPs 的协同作用。
[3] Fucikova J, et al. (2020). Immunogenic Cell Death in Cancer: From Bench to Bedside. Frontiers in Immunology.
[点评]：连接基础与临床的文章，讨论了如何检测患者体内的 ICD 标志物以及如何优化联合治疗策略。