Peposertib
Peposertib（研发代号：M3814）是由德国默克（Merck KGaA）研发的一种强效、高选择性、口服 DNA-PK（DNA 依赖性蛋白激酶）抑制剂。DNA-PK 是 DNA 双链断裂（DSB）修复机制中 NHEJ（非同源末端连接）通路的关键驱动子。Peposertib 通过阻断 DNA-PK 的催化活性，使癌细胞无法修复由放射治疗或化疗（如拓扑异构酶抑制剂）造成的致命性 DNA 损伤。此外，最新的研究表明，Peposertib 还能通过诱导胞质 DNA 累积来激活 cGAS-STING 通路，增强肿瘤的免疫原性，是放疗免疫联合治疗（Radio-Immunotherapy）的重要候选药物。
分子机制：切断 DNA 修复的“急救热线”
细胞修复 DNA 双链断裂（DSB）主要有两条路：精准缓慢的 HR（同源重组）和快速粗糙的 NHEJ（非同源末端连接）。
- NHEJ 的主宰：
NHEJ 是哺乳动物细胞修复 DSB 的主要方式（占 80% 以上），不依赖同源模板。DNA-PK 是 NHEJ 复合物的核心激酶，它像“胶水”一样将断裂的 DNA 末端拉在一起并进行连接。 - 放疗增敏机理：
放射治疗（RT）通过制造大量的 DSB 来杀死癌细胞。癌细胞通常会上调 DNA-PK 来快速修复这些损伤，从而产生放疗抵抗。Peposertib 强效抑制 DNA-PK，让 DSB 无法修复，导致细胞在有丝分裂中死亡。 - ATM/ATR 协同：
DNA-PK 与 ATM、ATR 并称为 DDR 三大激酶。Peposertib 可与 ATM 抑制剂产生合成致死效应，全面封锁 DNA 修复网络。
超越修复：免疫治疗的新搭档
cGAS-STING 激活剂
当 DNA-PK 被抑制时，未修复的 DNA 片段会泄漏到细胞质中。这些胞质 DNA 会被 cGAS 识别，激活 STING 通路，诱导 I 型干扰素释放。这能招募 CD8+ T 细胞，将“冷肿瘤”变“热”，从而增强 PD-1/PD-L1 抑制剂的疗效。
| 联合策略 | 合作伙伴 | 临床逻辑 |
|---|---|---|
| 放疗 (RT) | Palliative RT / SBRT | 放疗增敏 (Radiosensitization) |
| 化疗 | 阿霉素 (Doxorubicin) / 拓扑替康 | 阻断药物诱导的 DSB 修复（DSB 诱导剂）。 |
| 免疫治疗 | Avelumab (PD-L1) | 利用 cGAS-STING 通路增强抗肿瘤免疫。 |
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Zenke FT, et al. (2020). Pharmacologic Inhibitor of DNA-PK, M3814, Potentiates Radiotherapy and Chemotherapy in Advanced Solid Tumors. Clinical Cancer Research.
[点评]：Peposertib 的基础药理学论文，全面展示了其分子结构、激酶选择性以及在体内外模型中对放疗和化疗的增敏作用。
[2] Xue Y, et al. (2022). DNA-PK inhibition synergizes with radiotherapy to induce cGAS-STING-dependent antitumor immunity. JCI Insight.
[点评]：揭示了 Peposertib 免疫调节机制的关键研究，证明了其通过激活 cGAS-STING 通路来增强放疗引起的抗肿瘤免疫反应。
[3] van Bussel MTJ, et al. (2021). First-in-man phase 1 study of the DNA-dependent protein kinase inhibitor peposertib (M3814) in advanced solid tumours. European Journal of Cancer.
[点评]：首次人体临床试验数据，确立了口服给药的安全性、耐受性和推荐的 II 期剂量（RP2D）。