VX-970
Berzosertib（曾用研发代号：VX-970, M6620）是由 Vertex Pharmaceuticals 最初研发，后授权给德国默克（Merck KGaA）开发的全球首个进入临床试验阶段的（First-in-Class）、高选择性 ATR激酶 抑制剂。作为 DDR（DNA 损伤修复）靶向药物的先行者，VX-970 验证了阻断 ATR-CHK1 通路在肿瘤治疗中的可行性，特别是其与化疗药物（如吉西他滨）的协同增效作用。然而，由于其必须静脉注射 (IV) 给药的不便性以及药代动力学的局限，目前的研发重心已逐渐转向第二代口服 ATR 抑制剂（如 Tuvusertib 和 Ceralasertib）。
先驱者的机制：化疗的最佳助攻
VX-970 的临床开发主要围绕两个核心生物学原理展开，这也定义了 ATR 抑制剂早期的开发思路：
- 化疗增敏 (Chemosensitization)：
传统化疗药物（如吉西他滨、顺铂）通过破坏 DNA 来杀死癌细胞。癌细胞通常会激活 ATR-CHK1 通路来暂停细胞周期并修复这些损伤。VX-970 的作用是“撤掉刹车”，让带着严重 DNA 损伤的癌细胞强行进入分裂期，导致有丝分裂灾难而死。 - ATM-ATR 合成致死：
在 ATM 缺失的肿瘤（如部分小细胞肺癌、胃癌）中，癌细胞丧失了 G1 期检查点，完全依赖 ATR 控制的 G2/M 检查点生存。VX-970 单药即可通过阻断这唯一的生存通路，实现精准杀伤。
从 IV 到 Oral：ATR 抑制剂的迭代
VX-970 的历史局限
尽管 VX-970 证明了 ATR 靶点的有效性，但其需要静脉输注（通常每周 1-2 次），这在需要长期维持治疗的场景下依从性较差。此外，其半衰期限制了对靶点的持续抑制能力。这促使了第二代口服药物（如 Tuvusertib）的诞生。
| 代际 | 药物代表 | 给药方式 | 临床地位 |
|---|---|---|---|
| 第一代 | Berzosertib (VX-970) | 静脉 (IV) | 概念验证（Proof of Concept），多用于联合化疗。 |
| 第二代 | Ceralasertib (AZD6738) | 口服 (PO) | 目前临床进度最快，侧重于与免疫治疗（IO）联合。 |
| 第二代 | Tuvusertib (M1774) | 口服 (PO) | Merck KGaA 的继任药物，药代动力学更优。 |
历史性数据：概念验证
- NCI 合作研究 (Lancet Oncology 2020/2021)：
VX-970 联合吉西他滨治疗铂耐药的高分级浆液性卵巢癌。结果显示，联合组的无进展生存期（PFS）显著优于单用吉西他滨（5.3 vs 3.4 个月，HR=0.57）。特别是在 复制压力高（无 PARPi 治疗史）的患者中获益更明显。这是首个证实 ATR 抑制剂能带来临床获益的随机 II 期研究。 - 小细胞肺癌 (SCLC)：
在拓扑替康联合 VX-970 的研究中，观察到了持久的缓解，特别是在铂难治型患者中，验证了 SCLC（高复制压力、常伴 RB1/TP53 缺失）是 ATRi 的潜在战场。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Yap TA, et al. (2020). Phase I Trial of First-in-Class ATR Inhibitor M6620 (VX-970) as Monotherapy or in Combination With Carboplatin. Journal of Clinical Oncology.
[点评]：VX-970 的首次人体（First-in-Human）试验，确立了安全性，并首次在 ATM 缺失的结直肠癌患者中观察到了单药完全缓解（CR）。
[2] Konstantinopoulos PA, et al. (2020). Berzosertib plus gemcitabine versus gemcitabine alone in platinum-resistant high-grade serous ovarian cancer. The Lancet Oncology.
[点评]：具有里程碑意义的随机 II 期研究，首次证明了 ATR 抑制剂联合化疗可以改善铂耐药卵巢癌患者的生存期。
[3] Shapiro GI, et al. (2021). Phase 1 study of the ATR inhibitor berzosertib in combination with gemcitabine and cisplatin in patients with advanced solid tumours. The Lancet Oncology.
[点评]：进一步探索了“三药联合”（VX-970 + 顺铂 + 吉西他滨），展示了 ATRi 在增强 DNA 损伤药物疗效方面的广阔潜力。