ATRi
ATRi 是 ATR Kinase Inhibitor（共济失调毛细血管扩张和 Rad3 相关蛋白激酶抑制剂）的缩写。ATR 是真核细胞中应对 DNA 复制压力（Replication Stress）和 DNA 损伤反应（DDR）的核心顶层激酶。ATRi 的核心抗癌逻辑是利用合成致死机制：许多癌细胞（特别是 ATM 缺失或 MYC 扩增的肿瘤）处于高复制压力状态，极度依赖 ATR 通路来稳定复制叉并防止基因组崩溃。ATRi 通过阻断 ATR-CHK1 信号轴，消除细胞周期的 S/G2 期检查点，迫使癌细胞带着未修复的 DNA 损伤提前进入有丝分裂，最终导致有丝分裂灾难（Mitotic Catastrophe）和细胞死亡。目前该类药物是 DDR 领域继 PARPi 之后的研发热点。
为什么选择 ATR？——复制压力的阿喀琉斯之踵
DNA 损伤修复有两条主要防线：ATM 负责双链断裂，ATR 负责单链断裂及复制叉稳定。ATRi 的起效依赖于肿瘤细胞特有的脆弱性：
- 复制压力 (Replication Stress)：
癌细胞由于 MYC、CCNE1 等癌基因的激活，DNA 复制速度极快，常导致复制叉停滞或崩塌。ATR 会结合到停滞复制叉产生的单链 DNA (ssDNA-RPA) 上，暂停细胞周期，防止断裂。 - 唯一的救命稻草：
在正常细胞中，如果 ATR 被抑制，ATM 可以部分代偿。但在 ATM缺失 的肿瘤细胞（如某些肺癌、胃癌）中，ATR 成为维持生存的唯一依赖。阻断 ATR 会导致复制叉全面崩塌，引发不可逆的 DNA 损伤。
全球研发格局：谁能首个撞线？
临床挑战：毒性管理
ATRi 目前尚未有药物获批，最大的挑战在于平衡疗效与骨髓抑制（贫血/中性粒细胞减少）毒性。间歇性给药（Intermittent dosing）是目前的标准策略。
| 药物名称 | 研发药企 | 临床特征 / 进展 |
|---|---|---|
| Ceralasertib (AZD6738) | AstraZeneca | 领头羊。口服。主要探索与 Durvalumab (PD-L1) 的联合，旨在利用 DNA 损伤激活免疫微环境。 |
| Berzosertib (M6620) | Merck KGaA / Vertex | 静脉注射 (IV)。首个进入临床的 ATRi。常与化疗（吉西他滨/顺铂）联用。 |
| Camonsertib (RP-3500) | Repare / Roche | 高选择性口服药。主要通过 STEP^2 平台筛选 ATM 缺失的实体瘤患者。 |
| Tuvusertib (M1774) | Merck KGaA | 口服。针对 Berzosertib 静脉给药不便的改进型。 |
精准医疗：寻找“合成致死”搭档
ATRi 单药主要在具有特定基因缺陷的肿瘤中有效，这就是所谓的生物标志物驱动治疗：
- ATM 缺失： 最经典的标志物。常见于胃癌、CLL、部分肺癌。ATM 功能丧失使细胞无法启动 G1 检查点，完全依赖 ATR 守住 G2 关口。
- ARID1A 突变： 常见于卵巢透明细胞癌和子宫内膜癌。ARID1A 参与染色质重塑，其缺失会导致拓扑异构酶功能障碍，增加细胞对 ATRi 的敏感性。
- MYC 扩增： MYC 驱动的超速增殖会产生巨大的复制压力，这类肿瘤对 ATRi 表现出“致癌基因成瘾”般的敏感。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Yap TA, et al. (2021). First-in-Human Trial of the Oral Ataxia Telangiectasia and Rad3-Related (ATR) Inhibitor Ceralasertib. Journal of Clinical Oncology.
[点评]：Ceralasertib 的 I 期关键数据，确立了其给药剂量、安全性，并观察到了在 ATM 缺失肿瘤中的初步疗效。
[2] Bradbury A, et al. (2020). Targeting ATR as a Cancer Therapeutic Strategy. Nature Reviews Drug Discovery.
[点评]：DDR 领域的权威综述，详尽解析了 ATRi 的分子机制、合成致死策略以及与免疫治疗联合的生物学基础。
[3] Shapiro GI, et al. (2021). Phase 1 study of the ATR inhibitor berzosertib in combination with gemcitabine and cisplatin in patients with advanced solid tumours. The Lancet Oncology.
[点评]：证实了 ATRi 能够显著增强化疗药物（如吉西他滨）的细胞毒性，因为 ATRi 阻止了化疗造成的 DNA 损伤修复。