KRAS突变
KRAS 突变（Kirsten Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog Mutation）是指编码 KRAS 蛋白（一种 GTP 酶）的基因发生变异，导致该蛋白失去“关闭”信号，持续锁定在GTP结合的激活状态，从而无休止地激活下游信号通路（如 MAPK/PI3K），引发细胞失控增殖。KRAS 是人类癌症中最常见的致癌基因突变（约占所有癌症的 25%），尤其高发于胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌。曾因其表面缺乏药物结合口袋而被视为“不可成药”（Undruggable）靶点长达 40 年，直到 2021 年针对 KRAS G12C 亚型抑制剂的获批，才迎来了历史性突破。
分子机制：损坏的“开关”
KRAS 蛋白本质上是一个细胞内的分子开关，控制细胞生长的信号传导。
- 正常状态：
KRAS 在非活性状态（结合 GDP）和活性状态（结合 GTP）之间循环。GAP（GTP 酶激活蛋白）帮助它水解 GTP，使其恢复到“关闭”状态。 - 突变状态 (G12/G13)：
当第 12 位密码子发生突变（如甘氨酸 Gly 被半胱氨酸 Cys 取代，即 G12C），空间位阻使得 GAP 无法接近。KRAS 无法水解 GTP，永久锁定在“开启”状态，持续向下游的 RAF-MEK-ERK 通路发送增殖信号。
突变亚型与临床特征
共突变：决定免疫疗效
KRAS 突变肺癌不是单一疾病。需特别关注共突变基因：
• KRAS + TP53： 免疫治疗（PD-1/PD-L1）效果通常较好（“炎症型”）。
• KRAS + STK11 / KEAP1： 免疫治疗效果极差（“冷肿瘤”），是典型的难治性亚群。
| 突变位点 | 高发癌种 | 靶向治疗现状 |
|---|---|---|
| KRAS G12C | 肺腺癌 (占KRAS肺癌的40%) 吸烟者多见。 |
已获批 (Sotorasib, Adagrasib) |
| KRAS G12D | 胰腺癌 (最常见)、结直肠癌 肺癌中约占15%。 |
临床试验阶段 (HRS-4642 等) |
| KRAS G12V | 结直肠癌、卵巢癌 肺癌中约占20%。 |
研发中 (泛KRAS抑制剂) |
治疗策略：从化疗到靶向
- 一线治疗 (First-line)：
目前无论 KRAS 状态如何，晚期无驱动基因（除 G12C 外）NSCLC 的标准治疗仍是免疫治疗 + 化疗（如帕博利珠单抗 + 培美曲塞/卡铂）。因为 KRAS 突变常与吸烟相关，TMB 较高，对免疫治疗响应普遍优于 EGFR 突变患者。 - 后线靶向 (Targeted Therapy)：
对于 KRAS G12C 突变患者，若一线治疗失败，可使用共价抑制剂（Sotorasib 或 Adagrasib）。药物通过与第 12 位突变的半胱氨酸（Cysteine）形成共价键，利用“Switch-II 口袋”将蛋白锁定在非活性状态。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Skoulidis F, et al. (2021). Sotorasib for Lung Cancers with KRAS p.G12C Mutation. New England Journal of Medicine.
[点评]：CodeBreaK 100 研究，里程碑式文献，Sotorasib 成为全球首个获批的 KRAS 抑制剂，终结了该靶点“不可成药”的历史。
[2] Ostrem JM, et al. (2013). K-Ras(G12C) inhibitors: allosteric control of GTPase cycling. Nature.
[点评]：基础科学突破，发现了 KRAS G12C 蛋白表面的 Switch-II 变构口袋，为后续药物设计提供了结构生物学基础。
[3] Skoulidis F, et al. (2018). STK11/LKB1 Mutations and PD-1 Inhibitor Resistance in KRAS-Mutant Lung Adenocarcinoma. Cancer Discovery.
[点评]：揭示了 STK11/KEAP1 共突变是 KRAS 突变肺癌对免疫治疗（PD-1）产生原发性耐药的主要原因。