间质性肺炎(新)
间质性肺炎（Interstitial Lung Disease, ILD），全称为间质性肺疾病，是一组以肺泡壁（肺间质）炎症和纤维化为特征的异质性疾病。在肿瘤学背景下，ILD 常特指药源性间质性肺病 (DI-ILD)，这是多种靶向药物（如 EGFR-TKI）和新型抗体偶联药物 (ADC, 如 T-DXd) 最严重的、潜在致死性的不良反应。其病理特征通常表现为弥漫性肺泡损伤 (DAD) 或非特异性间质性肺炎 (NSIP)。临床上，ILD 的早期识别至关重要，典型影像学表现为高分辨率 CT (HRCT) 上的“磨玻璃影” (GGO)。对于使用含 DXd 载荷 ADC 药物的患者，ILD 是首要监测的“黑框警告”风险。
发病机制：肺泡的“误伤”
药源性 ILD 的机制复杂，通常涉及药物对II型肺泡上皮细胞 (Type II Pneumocytes) 的直接毒性或免疫介导的损伤。对于 ADC 药物（如 T-DXd），机制具有其特殊性：
- 靶向摄取 (Target Uptake)：
肺泡上皮细胞或肺泡巨噬细胞表面可能低表达相关靶点（如 HER2），导致 ADC 被“误摄取”。 - 毒素释放 (Payload Toxicity)：
以 DXd 为例，其具有膜穿透性。当 ADC 在肿瘤细胞或免疫细胞内被降解后，释放出的游离 DXd 可能扩散至邻近健康的肺泡细胞，阻断 DNA 复制，导致细胞凋亡和随后的炎症风暴。 - 免疫介导 (Immune-mediated)：
药物作为半抗原，可能诱导 T 细胞介导的超敏反应，导致肺间质的淋巴细胞浸润和水肿。
[Image:Drug_induced_pneumonitis_mechanism.png|100px|DXd 诱导肺泡损伤机制]
临床分级与管理：生死时速
早期监测是关键
对于 T-DXd 等药物，一旦怀疑 ILD，必须立即停药并进行 CT 检查。原则是“宁可错杀，不可放过”。
- 1级 (无症状)： 仅影像学可见 (GGO)。
策略：暂停给药。可考虑口服类固醇。若恢复可重新给药（需谨慎）。 - 2级 (有症状)： 呼吸困难、咳嗽。
策略：永久停药。立即开始全身性类固醇治疗（如泼尼松 1mg/kg）。 - 3-4级 (重症/危及生命)： 需要吸氧或呼吸机。
策略：永久停药。住院，高剂量激素冲击（甲强龙），考虑免疫抑制剂。死亡率极高。
| 药物类别 | 发病率 & 特征 | 风险因素 |
|---|---|---|
| T-DXd (ADC) | 全级别发生率约 10-15%。多发生于治疗早期（<12个月）。 | 高剂量 (6.4 mg/kg)、既往肺部疾病、日本/亚裔人群。 |
| EGFR-TKI | 吉非替尼/奥希替尼：约 3-5%。 | 日本人群显著高于西方人群；吸烟史；合并肺纤维化。 |
| 免疫检查点抑制剂 | PD-1/PD-L1：称为免疫性肺炎 (CIP)。发生率约 3-5%。 | 联合治疗（如双免或联合放疗）；既往放疗史。 |
| 传统化疗 | 博来霉素 (Bleomycin)：最经典的致纤维化药物。 | 累积剂量过高；高龄；肾功能不全。 |
历史教训：从“吉非替尼事件”到 T-DXd
药源性 ILD 的认识史是用患者的生命换来的。
- 2002年“吉非替尼恐慌”：
吉非替尼 (Iressa) 在日本上市后，短时间内报告了数百例急性间质性肺炎死亡病例。这一事件彻底改变了肿瘤药物的安全性监测标准，确立了亚裔人群对 ILD 的遗传易感性关注。 - ADC 时代的挑战：
随着 T-DXd 的上市，ILD 再次成为焦点。在 DESTINY-Breast01 研究中，数例患者因 ILD 死亡。这促使第一三共制定了极为严格的 ILD 管理指南：“发现即停药，激素要趁早”。目前的临床实践已将 ILD 致死率显著降低，但其仍是限制药物使用的最大障碍。
学术参考文献与权威点评
[1] Powell CA, Modi S, Iwata H, et al. (2022). Pooled analysis of drug-related interstitial lung disease and/or pneumonitis in nine phase I/II trials of trastuzumab deruxtecan. ESMO Open. 2022;7(4):100554.
[学术点评]：权威汇总。详细分析了 T-DXd 相关 ILD 的发生特征：中位发生时间约为 5-6 个月，低级别为主，但强调了早期干预对于防止致命性后果的决定性作用。
[2] Kudoh S, Kato H, Nishiwaki Y, et al. (2008). Interstitial lung disease in Japanese patients with lung cancer: a cohort study and review of the literature. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2008;177(12):1348-1357.
[学术点评]：历史基石。针对吉非替尼上市后的 ILD 爆发进行的流行病学调查，确立了吸烟、PS 评分差、既往肺间质病变为 ILD 的独立危险因素。
[3] Conte P, Ascierto PA, Patelli G, et al. (2022). Drug-induced interstitial lung disease during cancer therapies: expert opinion on diagnosis and treatment. ESMO Open. 2022;7(2):100404.
[学术点评]：临床指南。欧洲专家组针对新型抗肿瘤药物（包括 ADC 和免疫治疗）引发 ILD 达成的共识，提供了详细的诊断流程图和激素使用规范。