DXd
DXd（Deruxtecan，德鲁替康），是一种高效的拓扑异构酶I抑制剂（Topoisomerase I Inhibitor），作为细胞毒性载荷（Payload）广泛应用于新一代抗体偶联药物 (ADC) 中。DXd 是喜树碱类衍生物 依沙替康 (Exatecan, DX-8951f) 的改进型衍生物。与传统的化疗药物（如伊立替康的活性代谢物 SN-38）相比，DXd 的抗肿瘤活性高出约 10 倍。其分子设计的核心优势在于兼具高膜穿透性和短半衰期：前者使其能够穿过细胞膜杀伤邻近的抗原阴性肿瘤细胞（即著名的“旁观者效应”），后者则确保了其一旦脱离抗体进入血液循环会迅速降解，从而最大限度地降低系统性毒性。DXd 是 Enhertu (T-DXd)、Dato-DXd 和 HER3-DXd 等重磅药物的共同“弹头”。
分子机制：完美的刺客
DXd 的设计代表了药物化学（Medicinal Chemistry）在 ADC 载荷领域的最高水准。它解决了传统载荷（如微管蛋白抑制剂 DM1, MMAE）在异质性肿瘤中疗效不足的问题。
- 阻断 DNA 复制 (Topo I Inhibition)：
DXd 进入细胞核后，结合于 DNA-拓扑异构酶I 复合物。它能够稳定“可裂解复合物”，阻止 DNA 单链断裂后的重新连接。当复制叉（Replication Fork）遇到这一障碍时，会导致致命的 DNA 双链断裂 (DSB)，诱导细胞凋亡。 - 旁观者效应 (The Bystander Effect)：
这是 DXd 最著名的特性。由于其化学结构具有适度的亲脂性（Lipophilicity），在靶细胞内释放的 DXd 分子可以穿透细胞膜，扩散至邻近的细胞。这意味着 ADC 只要结合少量高表达抗原的细胞，就能“连带”杀死周围不表达抗原的肿瘤细胞，极大地克服了肿瘤异质性。 - 安全阀 (Systemic Safety)：
DXd 在血液循环中的半衰期极短（约 1.3 小时）。如果 ADC 在细胞外过早分解释放了 DXd，它会迅速被肝脏代谢失活。这种特性允许 DXd-ADC 能够以较高的药物抗体比 (DAR ≈ 8) 进行给药，而不会引起难以耐受的全身毒性。
[Image:Bystander_effect_mechanism_DXd.png|100px|DXd 旁观者效应示意图]
| ADC 药物 | 靶点 / DAR | 临床定位与成就 |
|---|---|---|
| T-DXd (Enhertu) | HER2 / DAR ≈ 8 | 颠覆性药物。获批用于 HER2+ 乳腺癌/胃癌，以及 HER2 低表达乳腺癌和 HER2 突变肺癌。确立了 DXd 平台的霸主地位。 |
| Dato-DXd (DS-1062) | TROP2 / DAR ≈ 4 | 针对非小细胞肺癌 (NSCLC) 和 HR+ 乳腺癌。由于 TROP2 在正常组织也有表达，为降低毒性，DAR 降至 4。 |
| HER3-DXd (U3-1402) | HER3 / DAR ≈ 8 | 利用 HER3 作为内吞载体，主要针对 EGFR TKI 耐药 的肺癌患者，展现了 DXd 即使在无激酶活性靶点上的杀伤力。 |
| DS-7300 | B7-H3 / DAR ≈ 4 | 针对小细胞肺癌 (SCLC) 等难治性神经内分泌肿瘤，早期数据亮眼。 |
进化之路：从“依沙替康”到“德鲁替康”
失败是成功之母
DXd 的前身 Exatecan (依沙替康) 曾作为化疗药物进行开发，但因严重的骨髓抑制毒性而在临床试验中折戟。
ADC 的重生：
第一三共的科学家 Nakada 等人通过对 Exatecan 进行化学修饰，去除了其作为游离药物时的部分毒性基团，并设计了专用的四肽连接子 (GGFG)。这种连接子在血液中极其稳定，只有在肿瘤细胞溶酶体的特定蛋白酶（组织蛋白酶 B）作用下才会裂解。这种“精准释放”的策略，成功将一种“因太毒而废弃的化疗药”变身为“完美的核弹头”。
学术参考文献与权威点评
[1] Ogitani Y, Aida T, Hagihara K, et al. (2016). DS-8201a, A Novel HER2-Targeting ADC with a Novel DNA Topoisomerase I Inhibitor, Demonstrates a Promising Antitumor Efficacy with Differentiation from T-DM1. Clinical Cancer Research. 2016;22(20):5097-5108.
[学术点评]：发现之源。这篇开创性论文详细阐述了 DXd 载荷的筛选过程以及其相对于传统微管抑制剂载荷（如 DM1）的优越性，特别是旁观者效应的发现。
[2] Nakada T, Sugihara K, Jikoh T, et al. (2019). The Latest Research and Development into the Antibody-Drug Conjugate, [Fam-] Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a), for HER2 Cancer Therapy. Chemical & Pharmaceutical Bulletin. 2019;67(3):173-185.
[学术点评]：化学设计。详细解密了 DXd 的药物化学结构优化过程，包括为何选择 GGFG 连接子以及如何平衡疏水性和亲水性以实现最佳 DAR 值。
[3] Modi S, Saura C, Yamashita T, et al. (2020). Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer. New England Journal of Medicine. 2020;382(7):610-621.
[学术点评]：临床验证。DESTINY-Breast01 研究证实了搭载 DXd 的 ADC 在后线治疗中产生了前所未有的高应答率 (ORR >60%)，验证了 DXd 作为载荷的临床价值。