HER3-DXd
HER3-DXd（通用名：Patritumab Deruxtecan，研发代号：U3-1402），是由第一三共（Daiichi Sankyo）和默沙东（MSD）联合开发的全球首款靶向 HER3 (ErbB3) 的抗体偶联药物 (ADC)。该药物由全人源抗 HER3 单克隆抗体（Patritumab）通过可裂解的四肽连接子与拓扑异构酶I抑制剂（Deruxtecan, DXd）偶联而成。HER3-DXd 的设计理念巧妙地利用了“特洛伊木马”策略：由于 HER3 缺乏激酶活性，传统抑制剂无效，但 HER3-DXd 不依赖于阻断信号，而是利用 HER3 作为“运输受体”进入细胞释放毒素。目前，它已成为EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者在奥希替尼耐药后最重要的挽救性治疗药物之一。
分子机制：攻克“不可成药”的堡垒
HER3 长期以来被视为“不可成药”（Undruggable）靶点，因为它缺乏激酶活性，传统小分子药物无处下口。HER3-DXd 通过 ADC 技术改变了这一局面：
- 特洛伊木马 (The Trojan Horse)：
HER3-DXd 并不需要抑制 HER3 的信号传导。它利用 HER3 在肿瘤细胞表面高表达的特性，将其作为一个物理“锚点”。抗体结合后，复合物被细胞内吞（Internalization）进入溶酶体。 - 精准爆破 (Payload Release)：
在溶酶体内，连接子被酶切断，释放出高活性的 DXd 毒素。DXd 是一种拓扑异构酶I抑制剂，其效力是传统化疗药（如伊立替康的活性代谢物 SN-38）的 10 倍，能阻断 DNA 复制并诱导凋亡。 - 旁观者效应 (Bystander Effect)：
DXd 具有良好的膜穿透性。这意味着它在杀死 HER3 高表达的肿瘤细胞后，可以穿过细胞膜，杀死周围 HER3 低表达甚至不表达的邻近肿瘤细胞。这对于解决肿瘤的异质性至关重要。
[Image:HER3-DXd_mechanism_of_action.png|100px|HER3-DXd 作用机制与内吞过程]
| 适应症 | 关键试验 / 背景 | 临床疗效数据 |
|---|---|---|
| EGFR突变NSCLC (耐药后) | HERTHENA-Lung01 针对 EGFR TKI (如奥希替尼) 和化疗均失败的患者。 |
ORR: 29.8% mPFS: 5.5 个月 mOS: 11.9 个月 在多种耐药机制（无MET扩增等）下均显示活性。 |
| 乳腺癌 (HER2阴性/低表达) | 早期 I/II 期研究 针对 HR+/HER2- 或 三阴性乳腺癌 (TNBC)。 |
在 HR+/HER2- 晚期乳腺癌中 ORR 约为 30.1%；在 TNBC 中 ORR 约为 22.6%。 |
| 脑转移控制 | HERTHENA-Lung01 亚组分析 | 在基线有脑转移的患者中，颅内 ORR 为 33.3%，显示出该 ADC 具有一定的中枢神经系统活性。 |
研发背景：为什么是 HER3？
耐药的软肋
在 EGFR 突变的肺癌细胞长期暴露于 奥希替尼 后，约有 40%-50% 的患者会出现不明机制的耐药。研究发现，这些细胞表面往往依然高表达 HER3（或进一步上调 HER3），试图通过 HER3 旁路激活 PI3K 通路求生。
变废为宝：
HER3-DXd 正是抓住了这一“软肋”。虽然 HER3 的上调导致了 TKI 耐药，但它同时也为 ADC 药物提供了丰富的“停机坪”（抗原）。因此，HER3 表达越高，ADC 的杀伤潜力可能越大，完美实现了对耐药肿瘤的精准打击。
学术参考文献与权威点评
[1] Yu HA, Goto K, Hayashi H, et al. (2023). HERTHENA-Lung01: Patritumab Deruxtecan in EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer After EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy and Platinum-Based Chemotherapy. Journal of Clinical Oncology. 2023;41(35):5363-5375.
[学术点评]：关键 II 期研究。证实了 HER3-DXd 在多线治疗（包括三代 TKI 和化疗）失败后的 EGFR 突变 NSCLC 患者中具有具有临床意义的疗效，确立了其作为耐药后标准治疗的潜力。
[2] Jänne PA, Baik C, Su WC, et al. (2022). Efficacy and Safety of Patritumab Deruxtecan in EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer in Cancer Discovery. Cancer Discovery. 2022;12(1):74-89.
[学术点评]：早期机制验证。I 期研究结果表明，无论 EGFR TKI 耐药机制如何（即使没有明确的基因突变），HER3-DXd 均能发挥作用，且疗效与基线 HER3 表达水平呈现一定相关性。
[3] Yonesaka K. (2021). HER3 signaling and targeting in lung cancer. Pharmacology & Therapeutics. 2021;225:107847.
[学术点评]：药理综述。详细阐述了 HER3 在 EGFR TKI 耐药中的核心地位，以及为何 ADC 形式是靶向 HER3 的最佳（甚至是唯一）解法。
[4] Krop IE, Masuda N, Mukohara T, et al. (2022). Patritumab deruxtecan (HER3-DXd) in advanced/metastatic breast cancer. Journal of Clinical Oncology. 2022;40(16_suppl):1002.
[学术点评]：乳腺癌拓展。展示了 HER3-DXd 在 HER2 阴性乳腺癌中的广阔前景，证明了 DXd 平台在不同靶点间的可复制性。