Exon 19 del
Exon 19 del（Exon 19 Deletion，19号外显子缺失）是 EGFR 基因中最常见的激活突变，约占所有 EGFR 突变型 非小细胞肺癌 (NSCLC) 的 45%。该突变涉及 EGFR 激酶结构域中第 19 号外显子的一段氨基酸序列（通常为 L747 至 P753 之间）的缺失。从结构生物学角度看，这种缺失缩短了激酶的 β3-αC 环，破坏了其自抑制状态，导致受体持续激活。临床上，Exon 19 del 被视为对 EGFR-TKI（如奥希替尼、吉非替尼）高度敏感的标志性突变，且多项研究表明，携带该突变的患者接受 TKI 治疗后的预后（PFS 和 OS）通常优于另一种常见突变 L858R。
分子机制：缩短的 β3-αC 环
EGFR 的激酶活性受到严格的构象控制。在静息状态下，激酶结构域中的 β3-αC 环（β3-αC loop）起着“刹车”的作用，阻止 αC-螺旋 向内移动形成活性位点。
- 结构改变：
Exon 19 del 通常导致 4-6 个氨基酸（如 L747-P753）的缺失。这种缺失缩短了 β3-αC 环的长度，对其施加了张力，这使得 αC-螺旋 被“拉”向活性位置（Active Conformation）。 - 动力学效应：
相比于点突变（如 L858R），缺失突变对激酶活性的提升更为显著。研究表明，Exon 19 del 突变体对 EGFR-TKI（特别是阿法替尼和奥希替尼）的结合亲和力比 L858R 更高，这也是临床上 Exon 19 del 患者生存数据往往优于 L858R 患者的分子基础。
临床景观：优于 L858R 的“钻石”突变
不同亚型的细微差别
虽然统称为 Exon 19 del，但具体缺失的序列有 30 多种变体。最常见的是 E746_A750del（约占 70%）。大多数变体对 TKI 高度敏感，但极少数插入缺失（Indels）或起始于 L747 的长片段缺失可能对治疗反应稍差。
治疗推荐：
根据 NCCN 指南，对于 Exon 19 del 阳性的晚期 NSCLC 患者，奥希替尼 是优选的一线治疗方案。如果经济受限，吉非替尼或厄洛替尼也是合理的选择，但需警惕 T790M 耐药突变的发生。
| 突变对比 | Exon 19 del (19缺失) | L858R (21点突变) |
|---|---|---|
| 发生频率 | ~45% | ~40% |
| TKI 疗效 | 极佳 (OS/PFS 更长) | 良好 (稍逊于 19del) |
| 阿法替尼效果 | 特别敏感 | 一般 |
| 共突变率 | 较低 | 较高 (常伴 TP53 等) |
学术参考文献与权威点评
[1] Rosell R, Moran T, Queralt C, et al. (2009). Screening for epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. New England Journal of Medicine. 2009;361(10):958-967.
[学术点评]：西班牙肺癌组的研究。大规模筛查证实了 Exon 19 del 是 厄洛替尼 疗效的最强预测因子，且其获益幅度显著高于 L858R。
[2] Yang JC, Wu YL, Schuler M, et al. (2015). Afatinib versus cisplatin-based chemotherapy for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data. The Lancet Oncology.
[学术点评]：LUX-Lung 系列研究。首次发现第二代药物 阿法替尼 能显著延长 Exon 19 del 患者的总生存期（OS），而在 L858R 患者中未观察到这种生存获益，确立了 19del 的特殊地位。
[3] Soria JC, et al. (2018). Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine.
[学术点评]：FLAURA 研究。虽然奥希替尼对 19del 和 21L858R 均有效，但亚组分析显示，Exon 19 del 患者的中位 PFS 达到了惊人的 21.4 个月。