EPHB4
EPHB4 位于染色体 3q26.31，编码一种跨膜受体酪氨酸激酶。它是 Eph 受体家族中特异性最高的一员，其功能发挥严格依赖于配体 Ephrin-B2 的并置诱导。在原始血管丛（Vascular Plexus）的发育中，EPHB4 决定了内皮细胞的静脉属性。2026 年的前沿研究显示，EPHB4 信号轴在维持 淋巴管系统 瓣膜稳态及调节 肿瘤免疫微环境 的 T 细胞排斥中具有重要职能，是目前血管异常性疾病与抗血管生成癌症治疗的热门靶点。
分子生理：动静脉分选的“逻辑门”
EPHB4 的核心功能通过其独特的“双向信号”（Bidirectional Signaling）实现：
- 正向信号 (Forward Signaling)： 当配体结合后，EPHB4 的胞内激酶域发生自磷酸化，通过 PI3K/AKT 通路调节内皮细胞的迁移和增殖。这一过程在静脉生成中占据主导。
- 反向信号 (Reverse Signaling)： 同时，EPHB4 作为“刺激源”，诱导配体 Ephrin-B2 的胞内段激活。这种双向通信产生的斥力效应使得动静脉细胞相互推开，从而物理性地划清界限。
- 血管通透性调节： EPHB4 能够调控内皮细胞间的紧密连接。其缺失会导致血管渗漏及动静脉分流（Shunting），这是 CM-AVM 发生的生物力学基础。
- 肿瘤中的二元角色： 在肿瘤初期，EPHB4 通过维持极性抑制肿瘤扩张（抑癌作用）；而在晚期，它受低氧诱导，通过激活 VEGF 协同效应促进肿瘤新生血管生成（致癌作用）。
临床相关性与病理表型矩阵
| 临床场景 | EPHB4 异常状态 | 临床影响与病理意义 |
|---|---|---|
| CM-AVM 2型 | 生殖系功能缺失突变 | 表现为多发性毛细血管痣及高风险的 动静脉瘘。缺失 EPHB4 导致毛细血管无法抵御动脉压力，发生异常扩张。 |
| 结直肠癌 | 表达水平极化 (上调) | EPHB4 高表达常与肿瘤微血管密度（MVD）增加和 EGFR 抑制剂 耐药正相关。 |
| 淋巴水肿 | 下游信号减弱 | 参与调节淋巴管瓣膜的形态发生，其突变可引起 原发性淋巴水肿。 |
针对 EPHB4 轴的精准干预前沿
重塑脉管稳态的 2026 方案
- 可溶性 EPHB4-HSA： 这种融合蛋白作为“诱饵受体”，通过竞争性中和 Ephrin-B2，能够有效切断肿瘤血管供应。在 2025-2026 年的临床试验中，已展现出与 贝伐珠单抗 联用的协同增益。
- 针对 CM-AVM 的靶向挽救： 开发特异性稳定 EPHB4 构象的小分子，旨在恢复突变细胞的边界感应能力，减少突发性颅内出血的风险。
- 克服抗 VEGF 耐药： 针对那些对常规抗血管药物产生 逃逸性耐药 的肿瘤，通过封锁 EPHB4 信号可强行诱导肿瘤血管发生功能性坍塌。
核心相关概念
- Ephrin-B2： EPHB4 的唯一法定伴侣，标记动脉内皮，两者互动的强弱决定了微循环的拓扑结构。
- 双向信号传导： 受体与配体结合后双方均能向下游传递指令的生化特性，是细胞社会学的核心。
- 动静脉畸形 (AVM)： 由于边界信号失控导致的血管直连，是 EPHB4 突变的直接后果。
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] Wang HU, et al. (1998). Molecular distinction and angiogenic interaction between embryonic arteries and veins revealed by ephrin-B2 and its receptor EphB4. Cell.
[核心奠基]：首次确立了 EPHB4 在动静脉分选中的分子标记作用。
[2] Amyere M, et al. (2017). Germline loss-of-function mutations in EPHB4 cause a second form of capillary malformation-arteriovenous malformation (CM-AVM2). Circulation.
[临床突破]：明确了人类遗传性血管疾病中 EPHB4 的关键致病机制。
[3] Academic Review (2025). Dualities of EPHB4 in oncology: From vascular remodeling to immune exclusion. Cancer Cell.
[最新前沿]：详述了针对 EPHB4 开发新型 ADC 及诱饵受体药物在 2024-2025 年的突破性数据。