CBLB
CBLB（亦称 RNF56）定位于染色体 3q13.11，编码一种高度保守的环指蛋白（RING-finger protein）。它属于 Cbl 家族，具备多重功能结构域，包括磷酸酪氨酸结合域（PTB）和 E3 激酶活性的 RING 域。CBLB 是诱导 T 细胞无能（Anergy）的关键分子，通过选择性泛素化信号传导亚基来设定免疫应答的上限。该基因的缺陷会导致全身性 自身免疫性疾病，而其在肿瘤浸润淋巴细胞中的高表达则是造成免疫抑制的重要原因。
分子机制：T 细胞信号的“调光开关”
CBLB 通过对信号分子进行共价修饰来精细调控免疫反应。它作为一种 E3 泛素连接酶，将泛素标记在活化的受体复合物上：
- 调控 T 细胞激活阈值： CBLB 降解 TCR 复合物中的 CD3 亚基和下游激酶 ZAP-70。这使得 T 细胞需要更强的抗原刺激（第一信号）和共刺激（第二信号，如 CD28）才能被完全激活。
- 维持外周耐受： 在缺乏 CD28 共刺激的情况下，CBLB 的表达上调。它通过降解 PI3K 的 p85 亚基和 VAV1，迫使 T 细胞进入“无能”状态，防止对自身抗原产生反应。
- TGF-beta 信号交互： CBLB 能够限制 Smad 通路的活性，参与调节效应 T 细胞向调节性 T 细胞（Treg）的转化平衡。
临床相关性与病理生理学表型
| 临床维度 | CBLB 状态 | 病理特征与临床解读 |
|---|---|---|
| 自身免疫病 | 功能缺失或基因缺失 | 缺失 CBLB 的个体会出现明显的 T 细胞过敏现象，显著增加 1型糖尿病、系统性红斑狼疮 的易感性。 |
| 恶性肿瘤 (NSCLC, 黑色素瘤) | 过度激活 / 肿瘤诱导 | 肿瘤细胞通过旁分泌因子诱导淋巴细胞内的 CBLB 高表达，使 T 细胞“熄火”，导致免疫逃逸。 |
| 过继性免疫细胞治疗 | 人工基因敲除 | 在 CAR-T 或 TIL 治疗中，敲除 CBLB 可防止细胞进入耗竭态，增强对实体瘤的浸润深度。 |
针对 CBLB 的精准干预逻辑
破解细胞内免疫“刹车”的策略
核心相关概念
- 外周免疫耐受： 免疫系统通过多种机制（如 CBLB 调节）确保不会攻击自身健康组织的生理状态。
- E3 泛素连接酶： 泛素级联反应的最后一步酶，决定了目标蛋白被降解的特异性。
- 细胞内免疫检查点： 不同于 PD-1 等表面受体，它们在胞内执行信号拦截任务。
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] Chiang YJ, et al. (2000). Cbl-b regulates the threshold for T-cell antigen receptor-mediated activation and co-stimulation. Nature.
[里程碑研究]：首次在小鼠模型中证实了 CBLB 是控制 T 细胞激活阈值的核心遗传开关。
[2] Bachmaier K, et al. (2000). Negative regulation of lymphocyte activation and autoimmunity by the molecular adaptor Cbl-b. Nature.
[同年度突破]：详述了 CBLB 缺失导致自发性全身性自身免疫综合征的机制。
[3] Lutz-Nicoladoni C, et al. (2015). Cbl-b: a therapeutic target for immune oncology. Academic Review: OncoImmunology.
[前沿展望]：系统论述了抑制 CBLB 在现代肿瘤免疫治疗中的战略位置及其转化挑战。