KMT2C
KMT2C（Myeloid/Lymphoid Or Mixed-Lineage Leukemia 3，简称 MLL3）位于染色体 7q36.1，编码一种巨大的蛋白质（约 530 kDa），属于 ASCOM 复合物的一部分。作为一种 组蛋白甲基转移酶，它通过其高度保守的 SET 结构域 执行催化功能。与专注于启动子的 KMT2A 不同，KMT2C 主要作用于 远端增强子（Enhancers），调控细胞分化、稳态维持及肿瘤抑制。其基因失活常导致染色质状态失调，进而开启异常的转录程序，是精准医疗中评估预后及耐药性的关键标志物。
分子机制：增强子启动与转录平衡
KMT2C 的生物学活性在维持细胞系谱特异性转录中发挥着奠基石作用：
- 增强子启动 (Enhancer Priming)： KMT2C 催化 H3K4me1 修饰，这被认为是增强子从“静息态”向“活跃态”转变的先决条件。它招募共激活因子并促进 染色质重塑，使转录因子能够结合远端调控元件。
- 抑癌轴心： 在健康细胞中，KMT2C 与去甲基化酶 UTX（KDM6A）协同工作，共同调节涉及细胞极性、黏附及分化的基因。其突变会导致这些抑癌信号的沉默。
- 雄激素/雌激素受体交互： 在前列腺癌和乳腺癌中，KMT2C 辅助 AR 或 ER 结合到增强子位点。当 KMT2C 失活时，会触发转录景观的病理性重构，驱动 内分泌耐药。
临床相关性与病理生理学意义
| 临床维度 | KMT2C 突变特征 | 临床影响与解读 |
|---|---|---|
| 乳腺癌 / 前列腺癌 | 高频截断突变 | 预示着对 他莫昔芬 或雄激素阻断治疗（ADT）的早期耐药风险。KMT2C 缺失促进了肿瘤细胞的 干性维持。 |
| 膀胱癌 (UC) | 突变频率 >15% | 与 KDM6A 突变协同。它是预测 免疫检查点抑制剂 疗效的潜在生物标志物，通常伴随较高的 TMB。 |
| AML / 髓系肿瘤 | 7q 缺失 / 突变 | 是 7 号染色体缺失（-7/del(7q)）型白血病中的关键致病驱动基因之一，预示预后极差。 |
治疗策略：从表观调节到精准增敏
基于 KMT2C 状态的干预路径
核心相关概念
- ASCOM： KMT2C 参与形成的转录辅助活化因子复合物。
- H3K4me1： 增强子的特征性表观修饰，由 KMT2C/D 主导完成。
- KMT2D (MLL2)： KMT2C 的同源基因，两者在增强子调控中具有部分功能冗余和协同作用。
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] Herz HM, et al. (2012). Enhancer-associated H3K4 methyltransferases MLL3 and MLL4 are required for development and tumor suppression. Genes & Development.
[核心奠基]：首次确立了 KMT2C 及其同源物作为增强子调节因子和抑癌基因的基础地位。
[2] Gala K, et al. (2018). KMT2C mutations promote breast cancer metastasis and hormonal therapy resistance. Cancer Research.
[临床机制]：解析了 KMT2C 突变驱动乳腺癌耐药及远端转移的分子路径。
[3] Academic Review (2024). The epigenetic role of KMT2C in human cancers: from mechanism to therapy. Trends in Genetics.
[系统综述]：详述了 KMT2C 在不同肿瘤背景下的表观遗传重塑功能及转化医学价值。