瓜地西他滨
瓜地西他滨（Guadecitabine）是由 Astex Pharmaceuticals 开发的一种 二核苷酸 类脱氧胞苷类似物。它由 地西他滨 与 脱氧鸟苷 偶联而成。其设计的核心优势在于通过掩盖地西他滨的代谢位点，避开了 胞苷脱氨酶（CDA）在肠道和肝脏中的快速灭活。作为一种强效的 去甲基化药物，瓜地西他滨 能够更持久地抑制 DNMT1，重新激活被高甲基化沉默的抑癌基因。目前，该药正在 急性髓系白血病（AML）、骨髓增生异常综合征（MDS）以及多种实体瘤（如 肝癌、卵巢癌）的临床研究中探索其增敏价值。
分子机制：二核苷酸结构的优越性
瓜地西他滨 的药效逻辑建立在对第一代药物代谢局限性的突破之上：
- 抗 CDA 降解： 地西他滨（Decitabine）极易被广泛存在的 胞苷脱氨酶 灭活。瓜地西他滨 通过将其封装在二核苷酸结构中，使 CDA 无法识别其剪切位点，从而显著提高了药物的生物利用度。
- 缓释效应： 皮下注射后，瓜地西他滨 在体内通过磷酸二酯酶缓慢水解，持续释放活性成分地西他滨。这种“缓释”机制确保了肿瘤细胞在较长的 S 期 内都能暴露于有效药物浓度下。
- 不可逆抑制 DNMT1： 释放的地西他滨掺入 DNA 链，通过“酶捕获”机制与 DNMT1 形成稳定的共价复合物并诱导其降解，彻底切断甲基化模式的遗传维持。
- 表观遗传重塑： 全基因组水平的去甲基化导致被沉默的抑癌基因重新开启，并诱导肿瘤细胞产生 内源性逆转录病毒（ERV）表达，从而触发机体的抗肿瘤免疫反应。
临床应用与 ASTRAL 研究进展
| 研究代号 / 阶段 | 目标适应症 | 关键结论与临床发现 |
|---|---|---|
| ASTRAL-1 (Ph III) | 初治且不适宜强化疗的 AML | 比较 瓜地西他滨 与标准疗法（如 阿扎胞苷）。虽然在总生存期上未显示显著优越性，但在部分高危亚群中展现潜力。 |
| ASTRAL-2 / 3 | 复发/难治性 MDS / AML | 针对一线去甲基化药物治疗失败后的二线探索，旨在通过更持久的去甲基化克服耐药。 |
| 实体瘤联合研究 | 卵巢癌 / 肝细胞癌 | 探索 表观遗传启动 策略。联合 PD-1 抑制剂 或化疗药，利用去甲基化增强免疫敏感性。 |
治疗策略：从血液向实体瘤的跨越
破解甲基化枷锁的“长效方案”
核心相关概念
- 地西他滨： 瓜地西他滨 的活性代谢产物，第一代 DNMT 抑制剂。
- 胞苷脱氨酶 (CDA)： 限制传统 DNMTi 疗效的主要代谢酶，也是 瓜地西他滨 设计所规避的对象。
- 表观遗传启动 (Epigenetic Priming)： 先使用去甲基化药物改变肿瘤基因组，再给予化疗或免疫治疗的序贯方案。
学术参考文献与权威点评
[1] Issa JP, et al. (2015). Guadecitabine (SGI-110) in relapsed or refractory acute myeloid leukaemia: a multicentre, open-label, phase 1/2 study. The Lancet Oncology.
[核心研究]：确立了 瓜地西他滨 在难治性 AML 中的安全性、药代动力学及初步临床活性。
[2] Kantidjian HM, et al. (2017). ASTRAL-1: A phase 3 study of guadecitabine vs treatment of choice in patients with newly diagnosed AML. The Lancet Oncology.
[临床综述]：详细评估了该药物作为初治 AML 患者一线方案的临床获益与局限。
[3] Yoo CB & Jones PA. (2006). Epigenetic therapy of cancer: past, present and future. Academic Review: Nature Reviews Drug Discovery.
[背景知识]：从表观遗传治疗的全局视角解析了二代去甲基化药物研发的科学必然性。