AKT2

AKT2（AKT Serine/Threonine Kinase 2）位于染色体 19q13.2，编码一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸激酶。作为 PI3K/AKT/mTOR 通路 的核心效应因子，AKT2 主要表达于胰岛素敏感组织（如脂肪、肌肉和肝脏），介导 GLUT4 的转位以维持血糖稳态。在肿瘤生物学中，AKT2 的异常激活通过调节 Snail 和 Twist 等转录因子驱动肿瘤的侵袭与转移。

AKT2

Protein Kinase B Beta (PKBβ)

AKT2 蛋白质三维结构示意

HGNC ID	392
Entrez Gene	208
UniProt ID	P31751
染色体位置	19q13.2
分子量	~56 kDa
核心结构域	PH 结构域 / 激酶结构域
关键磷酸化位点	Thr309 / Ser474

分子机制：代谢与肿瘤的双重引擎

AKT2 的激活遵循经典的 PI3K 依赖模式，但其下游底物具有显著的组织特异性：

• 胰岛素应答与血糖调节： 在脂肪和肌肉细胞中，胰岛素激活 PI3K 导致 PIP3 生成，AKT2 通过其 PH 结构域募集至质膜。被 PDK1 (Thr309) 和 mTORC2 (Ser474) 磷酸化后，AKT2 磷酸化 AS160，解除其对 GLUT4 囊泡转位的抑制，从而促进葡萄糖进入细胞。
• 驱动 EMT 与侵袭： 在肿瘤细胞中，AKT2 优先调节 GSK3β 的活性，阻止其对 Snail 蛋白的降解。Snail 的积累会下调 E-钙粘蛋白（E-cadherin），使上皮细胞失去极性并转化为侵袭性更强的间质表型。
• 亚型特异性： 敲除小鼠模型显示，AKT1 缺失导致发育迟缓，而 AKT2 缺失则产生严重的糖尿病表型，确立了 AKT2 在代谢领域的统领地位。

临床相关性与病理特征

疾病分类	AKT2 异常类型	临床表现与风险
2型糖尿病	功能丧失突变	引起严重的全身性胰岛素抵抗和脂质代谢紊乱（如 R274H 突变）。
卵巢癌 / 胰腺癌	基因扩增 (19q13)	约 10-20% 的高度恶性病例存在 AKT2 扩增，预示着极高的转移风险和化疗耐药。
低血糖综合征	获得功能性突变	罕见的 E17K 突变（PH 结构域）可导致非胰岛素依赖性低血糖。

针对 AKT2 的精准治疗策略

从激酶抑制到代谢调节

• AKT 抑制剂： 诸如 Capivasertib (AZD5363) 等全 AKT 抑制剂在 乳腺癌 治疗中已获批，针对 AKT2 扩增的实体瘤试验正在进行中。
• 别构抑制策略： 由于 AKT 亚型间激酶域高度相似，开发针对 PH 结构域或别构位点的 亚型选择性抑制剂 是减少代谢副作用（如高血糖）的关键。
• 联合用药： 针对 AKT2 介导的转移，联合使用 mTOR 抑制剂 或针对 EMT 的靶向药物可产生显著的协同抗肿瘤效应。

核心相关概念

• AKT1 / AKT3： 同家族成员，分别侧重于生长控制和神经系统发育。
• GLUT4： 葡萄糖转运蛋白，其在细胞表面的表达高度依赖 AKT2。
• AS160： AKT2 在肌肉和脂肪中的关键代谢底物。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Cho H, et al. (2001). Insulin resistance and a diabetes mellitus-like syndrome in mice lacking the protein kinase Akt2. Science.
[奠基研究]：首次确立了 AKT2 在胰岛素信号和糖代谢中的不可替代作用。

[2] Cheng JQ, et al. (1996). Amplification of AKT2 in human pancreatic cancer cells and inhibition of AKT2 expression and tumorigenicity by antisense RNA. PNAS.
[癌症研究]：揭示了 AKT2 在胰腺癌发生中的驱动潜能。

[3] Manning BD & Toker A. (2017). AKT/PKB Signaling: Navigating the Network. Cell.
[权威综述]：详述了 AKT 家族各亚型在复杂信号网络中的分工与合作。

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