Y537S

E380Q 是 ESR1 基因 配体结合域（LBD）发生的一种获得性错义突变，具体表现为第 380 位的 谷氨酸（Glu）被 谷氨酰胺（Gln）取代。该位点位于受体结构的 螺旋 4（Helix 4）区域，而非传统的耐药热点 螺旋 12。E380Q 突变可增强受体与 转录辅激活因子 的亲和力，使其在无配体环境下表现出 本底活性（Constitutive Activity），从而导致 ER+ 乳腺癌 患者对 芳香化酶抑制剂（AI）治疗产生耐药。

E380Q

ESR1 Helix 4 Mutation (点击展开)

Helix 4 区域的分子构象改变

所属基因	ESR1
氨基酸更替	Glu380 → Gln
结构位置	LBD (Helix 4)
突变频率	约 1% - 5% (晚期)
耐药特征	AI 耐药 / SERD 敏感
推荐药物	Elacestrant

分子机制：增强辅激活因子招募

E380Q 的致病机制与常见的 Helix 12 突变有所不同，它通过改变受体表面的静电分布发挥作用：

• Helix 4 的关键作用： E380 位于 螺旋 4，该区域与 螺旋 3 及 螺旋 12 共同构成了辅激活因子结合袋（Co-activator Binding Pocket）。
• 静电相互作用改变： 突变将带负电的谷氨酸替换为中性的谷氨酰胺，这种电荷改变稳定了 Helix 12 在“激活”构象中的位置，即便在没有 雌二醇 结合的情况下，也能更高效地招募 转录辅激活因子。
• 获得性突变： 这种突变极少出现在原发肿瘤中，主要是在长期接受 芳香化酶抑制剂 治疗产生的压力下，通过 克隆演化 产生的耐药克隆。

临床相关性与治疗策略

临床范畴	特征描述	临床意义 / 应对建议
突变检测	液体活检	E380Q 常与 D538G 等共同检出。ctDNA 检测是监测其出现的首选手段。
药物敏感性	AI 耐药 / SERD 敏感	E380Q 对 艾拉司群 有良好反应。在 EMERALD 研究中，此类亚组患者获益显著。
预后意义	获得性耐药 标志	提示一线内分泌治疗失败，需及时切换至 口服 SERD 或联合 CDK4/6i 治疗。

治疗方案：攻克 Helix 4 突变

• 优先推荐： 艾拉司群（Elacestrant）作为首个获批的 口服 SERD，能够有效诱导包括 E380Q 在内的突变 ERα 发生降解。
• 联合用药： 在临床实践中，E380Q 突变患者常采用 SERD 联合 哌柏西利 或 阿贝西利（CDK4/6 抑制剂）的方案，以进一步延长 PFS。
• 他莫昔芬争议： 体外实验显示 E380Q 可能对 他莫昔芬（Tamoxifen）仍保留部分敏感性，但临床上通常首选降解效力更强的 SERD。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Robinson DR, et al. (2013). Activating ESR1 mutations in hormone-resistant metastatic breast cancer. Nature Genetics.
[核心文献]：首次报道了包括 E380Q 在内的多个 ESR1 激活突变位点。

[2] Bidard FC, et al. (2022). Elacestrant vs Standard Endocrine Therapy in Metastatic Breast Cancer (EMERALD). Journal of Clinical Oncology.
[临床综述]：证实了口服 SERD 在包含 E380Q 位点的突变患者人群中的显著疗效。

[3] Fanning SW, et al. (2016). Estrogen receptor alpha somatic mutations Y537S and D538G confer breast cancer resistance. eLife.
[结构生物学]：详细比较了 E380Q 与 Helix 12 突变在构象和共激活因子募集上的异同。

           E380Q · 知识图谱

突变层级	ESR1 突变 • Helix 4 突变 • 激活突变
临床对标	与 Y537S、D538G 同属 内分泌耐药 热点
推荐检测	NGS 二代测序 • ctDNA 监测