KMT2D
KMT2D（赖氨酸甲基转移酶 2D），曾用名 MLL2 或 ALR，位于染色体 12q13.12，编码一种关键的 组蛋白甲基转移酶（Histone Methyltransferase）。该蛋白通过对 组蛋白 H3 第 4 位赖氨酸进行甲基化（主要是 H3K4me1 和 H3K4me2）来介导 增强子激活（Enhancer Activation）。KMT2D 的 生殖系突变 是导致 歌舞伎综合征 1 型（KS1）的主因；而在肿瘤学中，它是 滤泡性淋巴瘤（FL）和 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）中突变频率最高的基因之一，被公认为核心的 抑癌基因（Tumor Suppressor Gene）。
分子机制：增强子景观的守护者
KMT2D 编码的蛋白质是巨大的 ASCOM 复合物 的催化亚基，其核心功能在于对 染色质 进行修饰。
- 组蛋白修饰： KMT2D 包含一个保守的 SET 结构域，专门催化 H3K4 的单甲基化（H3K4me1）。这一修饰主要富集在 增强子 区域，是维持特定细胞谱型基因表达的关键。
- 抑癌活性： 在 B 细胞 发育中，KMT2D 调控着涉及生发中心反应的关键基因。当该基因发生 功能丧失突变（Loss-of-function）时，会导致增强子功能失调，进而阻碍细胞分化并诱发淋巴瘤。
- 协同效应： KMT2D 常与 KDM6A（H3K27 去甲基化酶）共同发挥作用，拮抗 Polycomb 复合物介导的基因沉默。
临床相关性：从遗传病到恶性肿瘤
| 相关疾病 | 突变频率/类型 | 临床表型与意义 |
|---|---|---|
| 歌舞伎综合征 | ~75% (生殖系) | 表现为智力障碍、颅面畸形及多器官发育异常。为常染色体显性遗传。 |
| 滤泡性淋巴瘤 | 约 80-90% (体细胞) | 该病中突变频率最高的基因。KMT2D 缺失常作为淋巴瘤发生的早期驱动事件。 |
| 膀胱癌 | 约 20-30% | 与 KDM6A 突变常呈共同出现或互斥关系，影响肿瘤的表观遗传景观。 |
潜在治疗策略：重塑表观遗传
由于 KMT2D 突变多为功能丧失型，目前的治疗思路侧重于通过 合成致死（Synthetic Lethality）或 拮抗机制 进行干预：
1. EZH2 抑制剂： 在 KMT2D 缺失的淋巴瘤中，EZH2 介导的 H3K27me3 压制作用增强，使用 西达本胺 或 他泽司他（Tazemetostat）可能产生协同效应。
2. HDAC 抑制剂： 通过上调整体乙酰化水平来部分弥补甲基化缺失带来的基因表达障碍。
学术参考文献与权威点评
[1] Ng SB, et al. (2010). Exome sequencing identifies MLL2 mutations as a cause of Kabuki syndrome. Nature Genetics.
[里程碑发现]：首次通过外显子测序鉴定出 KMT2D (MLL2) 是歌舞伎综合征的致病基因。
[2] Morin RD, et al. (2011). Frequent mutation of histone-modifying genes in non-Hodgkin lymphoma. Nature.
[癌症基因组]：揭示了 KMT2D 在非霍奇金淋巴瘤中极高的突变频率。
[3] Froimchuk E, et al. (2017). Histone methyltransferase KMT2D, a novel regulator of cell life and death. Gene.
[综述]：详细描述了 KMT2D 在发育、代谢及肿瘤发生中的多重生物学功能。