C1156Y
C1156Y 是 ALK 基因酪氨酸激酶结构域中的一种错义突变，具体为第 1156 位的半胱氨酸（Cys）被酪氨酸（Tyr）取代。它是 ALK 阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者在接受第一代 TKI 克唑替尼 治疗后常见的获得性耐药机制之一（约占 2%~5%）。与“溶剂前沿突变”G1202R 不同，C1156Y 属于“构象突变”，它虽导致克唑替尼耐药，但通常对第二代（如阿来替尼）和第三代（洛拉替尼）药物保持敏感。C1156Y 最著名的临床意义在于它常作为“底色突变”，与后续产生的 L1198F 形成复合突变，导致神奇的“药物敏感性逆转”。
分子机制：构象微调
C1156 位于 ATP 结合口袋的底部，紧邻控制激酶活性的关键结构——N-端叶的 $\alpha$C-螺旋。
- 位阻效应较弱： 与直接位于“大门口”的 L1196M（守门员）不同，C1156Y 并不直接阻挡药物进入。
- 构象改变： 突变为大侧链的酪氨酸（Y）后，推挤了 $\alpha$C-螺旋和 P-loop（富甘氨酸环），轻微改变了 ATP 口袋的形状。这种微小的形变足以破坏第一代药物克唑替尼的结合（亲和力下降），但第二代和第三代药物由于分子设计更灵活或结合位点不同，通常不受影响。
临床意义：承上启下的关键点
不是终点，而是跳板
单一的 C1156Y 突变并不难治，大多数二代药都能搞定。它的危险之处在于，它是肿瘤细胞通向“洛拉替尼耐药”的中间阶梯。
| 突变状态 | 对克唑替尼 | 对二/三代药 | 临床策略 |
|---|---|---|---|
| C1156Y (单突变) | 耐药 | 敏感 | 换用阿来替尼、布格替尼或洛拉替尼。 |
| C1156Y + L1198F | 高度敏感 (复敏) | 耐药 | 回用克唑替尼 (经典案例)。 |
| C1156Y + G1202R | 耐药 | 耐药 | 需探索四代药 (NVL-655) 或化疗。 |
经典的“轮回”案例
C1156Y 是 ALK 靶向治疗史上一段著名“佳话”的主角之一（发表于 NEJM）：
- 第一阶段： 患者使用克唑替尼，产生了 C1156Y 突变 → 克唑替尼耐药。
- 第二阶段： 医生换用二代药物（Ceritinib），随后换用三代药物（Lorlatinib）。
- 第三阶段： 肿瘤在洛拉替尼压力下再次进化，在 C1156Y 的基础上增加了一个 L1198F 突变。
- 结局： 复合突变（C1156Y + L1198F）导致洛拉替尼耐药，但 L1198F 的大侧链意外地改变了口袋构象，使得 C1156Y 的负面影响被抵消，肿瘤重新对克唑替尼敏感。患者回用一代药后病情再次缓解。
学术参考文献与权威点评
[1] Shaw AT, et al. (2016). Resensitization to Crizotinib by the Lorlatinib ALK Resistance Mutation L1198F. New England Journal of Medicine.
[核心文献]：报道了 C1156Y-L1198F 复合突变导致的药物敏感性逆转，强调了在耐药后进行重复活检和基因测序的重要性。
[2] Gainor JF, et al. (2016). Molecular Mechanisms of Resistance to First- and Second-Generation ALK Inhibitors in ALK-Rearranged Lung Cancer. Cancer Discovery.
[耐药图谱]：统计显示 C1156Y 是克唑替尼耐药的常见机制之一（约 2%），且通常对阿来替尼敏感。
[3] Okada K, et al. (2019). Prediction of ALK inhibitors sensitivity by molecular dynamics simulation. Scientific Reports.
[结构生物学]：通过计算机模拟证实，C1156Y 通过影响 P-loop 的柔性降低了克唑替尼结合能，但不足以阻挡更强效的二三代抑制剂。