S768I
S768I 是 EGFR 基因酪氨酸激酶结构域第 20 号外显子（Exon 20）发生的一种错义突变，即第 768 位的丝氨酸（Ser）被异亮氨酸（Ile）取代。S768I 约占所有 EGFR 突变肺癌的 1%~2%，属于“罕见突变”类别。虽然它位于通常与耐药相关的外显子 20（如 T790M 和 20ins 均在此区域），但 S768I 本身对 TKI 尤其是第二代药物（如阿法替尼）高度敏感。临床上，S768I 具有极高的“社交属性”，它很少单独出现，超过 50% 的病例是与 G719X 或 L858R 等组成的复合突变（Compound Mutation）。
独特的“例外”身份
在 EGFR 的世界里，外显子 20 通常是“坏消息”的代名词。
- Exon 20 的“黑名单”：
这里居住着著名的耐药突变 T790M（一代药克星）和难治性突变 20ins（传统药无效）。 - S768I 的“反转”：
S768I 位于激酶结构域的 C-螺旋（C-helix）上。与 20ins 的“空间位阻”不同，S768I 的结构改变实际上增强了 ATP 结合口袋对药物的亲和力，尤其是对不可逆抑制剂（阿法替尼）。因此，在解读基因检测报告时，切勿看到“Exon 20”就误判为耐药。
复合突变：最佳拍档
买一送一的临床现象
S768I 极少“独行”。它最著名的特征是经常与其他的 EGFR 突变同时出现（in cis 或 in trans），形成复合突变。
| 常见组合 | 生物学行为 | 治疗策略 |
|---|---|---|
| S768I + G719X |
最常见搭档。 |
阿法替尼疗效极佳，ORR 可达 80% 以上。 |
| S768I + L858R |
较常见。 |
对一代、二代、三代药均敏感。 |
| S768I (单独) |
相对少见。 |
首选阿法替尼或奥希替尼。 |
药物疗效大比拼
数据来源于 LUX-Lung 系列研究及真实世界数据。
| 药物代次 | 代表药物 | S768I 疗效点评 |
|---|---|---|
| 第一代 | 吉非替尼 / 厄洛替尼 |
效果欠佳。ORR 约 40%，PFS 较短。 |
| 第二代 | 阿法替尼 |
标准治疗。在 LUX-Lung 汇总分析中，S768I 患者的 ORR 高达 100%，中位 PFS 14.7 个月。 |
| 第三代 | 奥希替尼 |
强力备选。KCSG 研究显示 ORR 为 38%~50%，PFS 12.3 个月。 |
学术参考文献与权威点评
[1] Yang JC, et al. (2015). Clinical activity of afatinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring uncommon EGFR mutations. The Lancet Oncology.
[关键证据]：阿法替尼在 S768I 突变患者中表现出惊人的 100% 缓解率（样本量虽小但极具说服力），奠定了其作为首选药物的地位。
[2] Kobayashi Y, et al. (2016). EGFR Exon 18 Mutations in Lung Cancer. Cancer Discovery.
[复合突变]：研究了 G719X 与 S768I 的协同作用，发现两者共存时对 TKI 的敏感性可能产生叠加效应。
[3] Floc'h N, et al. (2020). Antitumor Activity of Osimertinib in EGFR Exon 20 Mutant NSCLC. Molecular Cancer Therapeutics.
[三代药]：虽然 S768I 在外显子 20，但奥希替尼对其仍有较好的结合活性，这也是指南推荐奥希替尼作为替代方案的依据。